Biomarker interpretieren: wann ein Messwert einen klinischen Endpunkt ersetzen darf

Drei Begriffe, die nicht dasselbe bedeuten

Ein klinischer Endpunkt beschreibt, wie es einem Patienten oder einem Tier tatsächlich ergeht: eine Fraktur, eine Kolikoperation, ein Todesfall, eine wiedergewonnene Bewegungsfreiheit. Ein Biomarker ist eine Messgrösse, die diesen Zustand nur indirekt abbildet: Blutzucker, Knochendichte, Serum-Amyloid A. Ein Surrogatendpunkt ist ein Biomarker mit einem zusätzlichen, viel stärkeren Anspruch. Er soll den Behandlungseffekt auf den klinischen Endpunkt ersetzen und nicht bloss begleiten.

Diese Unterscheidung ist keine Wortklauberei. Eine internationale Arbeitsgruppe, die 2023 die Berichtsstandards für Studien mit Surrogatendpunkten erarbeitete, prüfte die gebräuchlichen Definitionen und fand sie widersprüchlich und unklar. Dieselbe Messgrösse wurde von Fachpersonen, Zulassungsbehörden und Betroffenen unterschiedlich eingeordnet: Was die einen als blosses Zwischenergebnis lasen, galt den anderen bereits als Ziel der Behandlung.

Ist ein Messwert an sich ein Surrogat?

Nein: Surrogat ist eine Rolle, keine Eigenschaft der Messgrösse selbst. Derselbe Wert kann als Diagnosehilfe, als Verlaufskontrolle oder als Ersatzziel einer ganzen Studie dienen, und die verlangte Beweislast steigt mit jeder dieser Stufen erheblich an, bis zuletzt der Nachweis eines übertragbaren Behandlungseffekts gefordert ist. Die Frage „liegt hier eine Entzündung vor?“ verlangt völlig andere Belege als die Frage „senkt diese Behandlung die Sterblichkeit?“.

Wann ein Marker einen Endpunkt ersetzen darf

Die klassische Prüfregel verlangt drei Dinge gleichzeitig: Der Marker muss mit dem klinischen Endpunkt zusammenhängen, die Behandlung muss den Marker verändern, und der gesamte Effekt der Behandlung auf den Endpunkt muss über den Marker verlaufen. Die dritte Bedingung ist die schwierigste, weil sie sich nie direkt beobachten lässt. Eine methodische Übersicht von 2024 kam zum Schluss, dass der oft zitierte „erklärte Anteil des Behandlungseffekts“ nur dann eine sinnvolle Bedeutung hat, wenn man sehr starke und grundsätzlich nicht überprüfbare Annahmen akzeptiert.

Deshalb wird heute auf Studienebene geprüft. Man trägt über viele randomisierte Studien hinweg den Effekt auf den Marker gegen den Effekt auf den Endpunkt ab und misst, wie viel der Unterschiede zwischen den Studien dabei erklärt wird. Für die Knochendichte hat diese Prüfung funktioniert: Eine gepoolte Auswertung der Einzeldaten von 91'779 Teilnehmenden aus 23 placebokontrollierten Osteoporosestudien fand, dass Veränderungen der Hüftknochendichte 44 bis 67 Prozent des Behandlungseffekts auf das Frakturrisiko erklärten.

Eine Anschlussarbeit an 61'415 Teilnehmenden aus 16 Studien bestimmte zusätzlich die Mindestwirkung, ab der eine Frakturreduktion praktisch sicher wird: rund 1,4 Prozent Dichtezunahme an der Hüfte für Wirbelbrüche und rund 3,2 Prozent für Hüftbrüche über 24 Monate. Eine solche Schwelle ist der eigentliche Gewinn einer Validierung. Ohne sie bleibt der Satz „der Marker hat sich verbessert“ eine Aussage ohne Massstab.

Wenn der Marker sich bessert und der Patient stirbt

Der bekannteste Gegenbeweis stammt aus der Kardiologie. Nach einem Herzinfarkt gelten gehäufte Extraschläge des Herzens als Warnzeichen, und zwei Wirkstoffe unterdrückten sie zuverlässig. In der randomisierten Prüfung an 1'498 Personen starben in den Wirkstoffgruppen 43 Personen an Rhythmusstörungen, unter Placebo 16. Der Marker besserte sich wie erwartet, das Überleben verschlechterte sich.

Rund zwanzig Jahre später wiederholte sich das Muster im Fettstoffwechsel. Ein Hemmstoff des Cholesterintransfers hob das HDL-Cholesterin nach zwölf Monaten um 72,1 Prozent und senkte das LDL-Cholesterin um 24,9 Prozent: ein Lipidprofil wie aus dem Lehrbuch. Die Studie an 15'067 Personen mit hohem Herz-Kreislauf-Risiko wurde dennoch vorzeitig abgebrochen, weil unter dem Wirkstoff mehr Herz-Kreislauf-Ereignisse auftraten und die Gesamtsterblichkeit rund anderthalbmal so hoch lag.

Beide Fälle zeigen dasselbe Prinzip: Ein Wirkstoff greift selten nur in einen Pfad ein. Der Marker erfasst den erwünschten Pfad, der Schaden läuft über einen anderen. In der Statistik heisst diese Konstellation Surrogat-Paradox: Der Marker hängt mit dem Endpunkt zusammen, die Behandlung bewegt den Marker in die richtige Richtung, und trotzdem schadet sie unter dem Strich.

Wie oft halten Surrogate der Prüfung stand?

Das sind keine Einzelfälle. Eine Übersicht über 78 Validierungsarbeiten aus der Krebsmedizin, die zusammen 89 Konstellationen abdeckten, fand nur in 11 Konstellationen durchgehend starke Zusammenhänge mit dem Gesamtüberleben und in 34 ausschliesslich schwache. In 35 weiteren hing das Ergebnis davon ab, welcher Marker und welches Rechenverfahren gewählt wurde. Bei nicht operablem Leberkrebs unter Immuntherapie fand eine Auswertung von 2024 nur einen schwachen Zusammenhang zwischen progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben, während vollständige Rückbildungen des Tumors eng mit dem Überleben zusammenhingen.

In der Herzinsuffizienz fiel die Bilanz ähnlich aus. Eine systematische Auswertung von 96 randomisierten Studien mit zusammen 120'304 Patientinnen und Patienten fand, dass behandlungsbedingte Änderungen der natriuretischen Peptide nur 12 Prozent der Unterschiede in der Gesamtsterblichkeit zwischen den Studien erklärten. Die Auswurffraktion des Herzens schnitt besser ab: mässig für die Sterblichkeit, stark für Spitaleintritte wegen Herzinsuffizienz, und dies nur bei Personen mit reduzierter Pumpfunktion.

Auch die Behördenseite ist zurückhaltender, als der Alltag vermuten lässt: Eine Durchsicht von 15 Surrogatanalysen der US-Arzneimittelbehörde aus den Jahren 2005 bis 2022 fand genau eine, die einen starken Zusammenhang mit dem Gesamtüberleben belegte. Und die Schwäche betrifft nicht nur die Krebsmedizin. Eine systematische Übersicht zur Kariesvorbeugung wertete 51 Studien zu Fissurenversiegelungen und vier zu fluoridhaltigen Zahnpasten aus und fand für keinen der geprüften Ersatzmarker eine ausreichende Validierungsgrundlage.

Biologische Variation: wie viel Veränderung ist echt?

Bevor man fragt, ob ein Marker das richtige Ziel misst, muss man wissen, wie stark er von selbst schwankt. Jeder Messwert pendelt um einen individuellen Sollwert. Beschrieben wird das durch die Schwankung innerhalb eines Individuums, die Schwankung zwischen Individuen und die Messunsicherheit des Labors. Aus diesen drei Grössen ergibt sich, wie gross ein Unterschied zwischen zwei Messungen mindestens sein muss, damit er keine Zufallsschwankung ist. Eine systematische Übersicht von 2025 zählt dafür fünf praktische Anwendungen auf, darunter diesen Referenzänderungswert und persönliche statt bevölkerungsbezogene Referenzintervalle.

Ein Beispiel aus der Humanmedizin macht das greifbar. Bei 38 gesunden Erwachsenen, die zehn Wochen lang wöchentlich untersucht wurden, schwankte der Langzeitblutzucker innerhalb einer Person um 2,9 Prozent, zwischen Personen dagegen um 7,9 Prozent. Weil die persönliche Schwankung so viel kleiner ist als die Streuung in der Bevölkerung, sagt der eigene Verlauf mehr aus als der Vergleich mit dem Referenzintervall. Für die Mastzell-Tryptase ergab eine gleichartige Untersuchung an 14 Erwachsenen, dass ein Anstieg von weniger als rund 24 Prozent nicht zuverlässig von Zufall zu unterscheiden ist.

Dazu kommt die Messunsicherheit des Verfahrens selbst. Ein stallseitiger Schnelltest für Serum-Amyloid A beim Pferd erreichte innerhalb einer Testcharge Streuungen von 13 bis 18 Prozent, zwischen Chargen jedoch bis zu 45 Prozent im hohen Konzentrationsbereich. Eine scheinbare Verdopplung des Messwerts kann damit allein aus dem Wechsel der Charge entstehen. Wer einen Verlauf beurteilen will, misst mit demselben Verfahren, derselben Charge und demselben Probenmaterial.

Reicht ein einzelner auffälliger Wert?

Für eine Momentaufnahme genügt er, für eine Verlaufsaussage nicht. Ein einzelner Messwert trennt nicht zwischen echter Veränderung, normaler Tagesschwankung und dem Rauschen des Verfahrens, weil ihm der Vergleichspunkt fehlt und weil die bekannte Eigenschwankung des Markers dabei völlig unberücksichtigt bleibt. Zwei Messungen unter gleichen Bedingungen zeigen, ob sich etwas bewegt hat. Erst der Vergleich mit der Eigenschwankung sagt, ob die Bewegung zählt.

Referenzintervalle sind kein Naturgesetz

Ein Referenzintervall ist keine Grenze zwischen gesund und krank. Es ist die Spanne, in die die mittleren 95 Prozent einer als gesund definierten Referenzgruppe fallen. Damit liegt jedes zwanzigste gesunde Individuum per Konstruktion ausserhalb. Werden zwanzig Analyte gleichzeitig bestimmt, beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass alle innerhalb liegen, nur noch rund 36 von 100. Ein einzelner auffälliger Wert in einem grossen Profil ist der Normalfall und nicht der Alarm.

Die veterinärmedizinischen Leitlinien zur Erstellung von Referenzintervallen folgen bewusst denselben Regeln wie die humanmedizinischen: definierte Referenzpopulation, dokumentierter Umgang mit Ausreissern, Aufteilung nach Alter, Geschlecht oder Rasse nur dann, wenn die Daten sie rechtfertigen. Sie halten ausserdem fest, dass übernommene Intervalle aus fremden Quellen vor dem Gebrauch am eigenen Material geprüft werden müssen, und dass ein Entscheidungsgrenzwert etwas anderes ist als ein Referenzintervall.

Wie stark ein Intervall an Verfahren und Population klebt, zeigt ein Beispiel von 2026: Für 176 klinisch gesunde Esel ergab ein eselspezifischer Test ein Referenzintervall für Serum-Amyloid A von 2,91 bis 42,85 Nanogramm pro Milliliter, wobei die obere Grenze ausdrücklich unsicher blieb. Beim Pferd wiederum lag dieselbe Substanz in 94 Prozent der Serumproben von 62 gesunden Tieren unterhalb der Nachweisgrenze des dort verwendeten Verfahrens. Die beiden Zahlen lassen sich nicht nebeneinanderlegen: Sie stammen aus verschiedenen Testsystemen und werden in verschiedenen Einheiten angegeben. „Normal“ heisst beim Pferd schlicht: nicht messbar.

Der Kontext verschiebt die Grenze zusätzlich. Bei Traberrennpferden stieg das kardiale Troponin nach dem Rennen im Median um 1,36 Nanogramm pro Liter an, ohne dass daraus eine Erkrankung folgte; die zugehörige Untersuchung bestimmte den oberen Referenzpunkt an Blutproben vor dem Start. Ein Wert, der zwei Stunden nach einem Rennen erhoben wird, ist nicht derselbe Wert wie am Ruhetag.

Was zwischen Arten reist und was nicht

Zwischen den Arten reist das Denkgerüst, nicht die Zahl. Die veterinärmedizinischen Regeln für Referenzintervalle sind an den humanmedizinischen Standard angelehnt, weil die zugrunde liegende Statistik artunabhängig ist. Die Werte selbst sind es nie: Sie hängen von Physiologie, Haltung, Fütterung, Testverfahren und Referenzpopulation ab, und schon der Wechsel vom Pferd zum Esel verändert das Ergebnis.

Ein equines Beispiel zeigt, wie weit ein guter Risikomarker von einem validierten Surrogat entfernt bleibt. In einer prospektiven Kohorte mit 317 Fällen akuter Hufrehe, von denen 276 endokrin bedingte Fälle über zwei Jahre verfolgt wurden, trat bei 34,1 Prozent ein Rückfall auf, und das Rückfallrisiko stieg mit der Nüchtern-Insulinkonzentration. Das ist eine Assoziation. Es ist kein Nachweis, dass ein Absenken des Insulinwerts die Rückfälle verhindert.

Wie beweglich solche Marker sind, zeigt eine Längsschnittstudie mit 1'763 Zuckerbelastungstests an 367 Ponys: Der Insulinwert nach 60 Minuten hing von Alter, Körperkondition, Rasse, Jahreszeit und weiteren Faktoren ab, und die von Halterinnen und Haltern beobachtbaren Merkmale erklärten nur einen kleinen Teil der Unterschiede. Ein Grenzwert, der in einer Region und einer Jahreszeit trennt, tut es anderswo womöglich nicht.

Fünf häufige Fehler und ein Prüfraster

Ein grosser Teil der Fehlinterpretationen im Alltag geht auf wenige, immer gleiche Denkfehler zurück. Sie betreffen Fachleute wie Laien und lassen sich benennen.

• „Auffällig“ mit „krank“ gleichsetzen: Das Referenzintervall ist eine statistische Spanne, kein Urteil über den Gesundheitszustand.
• Zwei Messungen vergleichen, ohne die bekannte Eigenschwankung des Markers zu kennen.
• Werte aus verschiedenen Verfahren, Chargen oder Probenmaterialien in dieselbe Verlaufskurve zeichnen.
• Einen Risikomarker wie einen Behandlungserfolg lesen: Eine Assoziation sagt nichts darüber, ob das Verschieben des Werts den Verlauf ändert.
• Ein Referenzintervall aus einer anderen Population, einer anderen Art oder einem anderen Labor ungeprüft übernehmen.

Welche sechs Fragen klären einen auffälligen Wert am schnellsten?

Sie betreffen Zweck, Herkunft, Streuung, Bedingungen, Validierung und Konsequenz. Wer diese sechs Punkte der Reihe nach beantwortet, erkennt meist schon vor der zweiten Messung, ob der Wert eine Handlung begründet oder nur ein Rauschen ist, das man beobachten und in Ruhe wiederholen sollte.

1. Welche Frage soll der Wert beantworten: Zustand, Verlauf oder Behandlungserfolg?
2. Aus welcher Referenzpopulation und mit welchem Verfahren stammt das verwendete Intervall?
3. Wie gross ist die bekannte Schwankung dieses Markers innerhalb eines Individuums?
4. Wurde unter vergleichbaren Bedingungen gemessen: Ruhe oder Belastung, Tageszeit, Probenmaterial, Testcharge?
5. Gibt es eine Prüfung auf Studienebene, die den Marker als Ersatzziel stützt, und mit welcher Mindestwirkung?
6. Was ändert sich an der Entscheidung, wenn dieser eine Wert falsch ist?

Ein Marker beantwortet immer nur die Frage, für die er geprüft wurde.

Merksatz dieser Seite

Wie viel erklärt ein Surrogat wirklich? Befunde auf Studienebene aus fünf Feldern

Eigene Auswertung

Grenzen und Unsicherheiten

• Die Validierungsliteratur zu Surrogatendpunkten stammt fast vollständig aus der Humanmedizin, überwiegend aus Krebsmedizin und Kardiologie. Für tiermedizinische Fragestellungen fehlen vergleichbare Auswertungen auf Studienebene weitgehend, weshalb dieser Text die Methode am Menschen erklärt und beim Pferd nur ihre Anwendung zeigt.
• Die methodische Seite dieses Textes stützt sich auf systematische Übersichten, Meta-Analysen und randomisierte Studien. Für die equine Seite war das nicht möglich: Die hier verwendeten Pferde- und Eseldaten stammen aus Kohorten-, Referenzintervall- und Methodenvalidierungsstudien mit teils kleinen Gruppen.
• Kennzahlen zur biologischen Variation liegen für viele humane Messgrössen vor, für die meisten equinen Marker praktisch nicht. Die genannten Schwankungsbreiten stammen aus Untersuchungen an Menschen und sind nicht auf Pferde übertragbar.
• Die beiden angeführten Fehlschläge stammen aus den Jahren 1991 und 2007. Sie sind als Grundlagenarbeiten unverzichtbar, bilden aber nicht den heutigen Stand der Zulassungspraxis ab.
• Zusammenhänge auf Studienebene hängen davon ab, welche Studien in die Auswertung eingehen. Dieselbe Messgrösse kann in einem Studienset stark und in einem anderen schwach abschneiden, wie die Ergebnisse zur Immuntherapie zeigen.
• Referenzintervalle aus kleinen Gruppen haben unsichere Grenzen. Im Eselbeispiel war der obere Grenzwert so unpräzise, dass er als Entscheidungsgrenze ungeeignet ist.

Offene Fragen

• Lässt sich für equine Akute-Phase-Proteine ein Referenzänderungswert bestimmen? Dazu bräuchte es wiederholte Messungen an gesunden Pferden über mehrere Wochen, wie sie in der Humanmedizin Standard sind.
• Kann eine Insulinmessung beim Pferd je mehr sein als ein Risikomarker, oder fehlt für den Schritt zum validierten Ersatzziel die nötige Zahl randomisierter Studien?
• Ab welchem erklärten Anteil auf Studienebene sollte eine Zulassungsbehörde ein Surrogat akzeptieren? Eine allgemein anerkannte Untergrenze existiert bis heute nicht.
• Wie verändern kontinuierliche Messverfahren, die einen Marker täglich statt jährlich erfassen, die Definition dessen, was als Referenzintervall gilt?

Häufige Fragen

Mein Wert liegt knapp ausserhalb des Referenzbereichs. Ist das schlimm?

Meistens nicht, und das ist rechnerisch begründet. Ein Referenzintervall umfasst die mittleren 95 Prozent einer gesunden Referenzgruppe, also liegt jedes zwanzigste gesunde Individuum ausserhalb, ohne dass etwas fehlt. Bei zwanzig gleichzeitig bestimmten Werten ist mindestens ein auffälliger Befund der Regelfall. Aussagekräftig wird ein Wert erst durch den Zusammenhang: Wie weit liegt er ausserhalb, passt er zum übrigen Bild, und bewegt er sich bei einer zweiten Messung unter gleichen Bedingungen weiter? Die Einordnung eines konkreten Befundes gehört in ärztliche oder tierärztliche Hände.

Warum bekomme ich in zwei Labors verschiedene Werte für dieselbe Probe?

Weil ein Messwert immer an sein Verfahren gebunden ist. Verschiedene Testsysteme messen unterschiedliche Anteile derselben Substanz und werden gegen unterschiedliche Bezugsmaterialien geeicht. Beim Serum-Amyloid A des Pferdes empfahlen die Autoren einer Validierungsstudie ausdrücklich, Ergebnisse eines stallseitigen Schnelltests nicht mit denen eines Laborverfahrens zu vergleichen. Zwischen Testchargen desselben Schnelltests traten im hohen Bereich Streuungen bis 45 Prozent auf. Verläufe sind deshalb nur innerhalb desselben Verfahrens, möglichst derselben Charge und desselben Probenmaterials aussagekräftig.

Wenn ein Medikament einen Marker verbessert, hilft es dann?

Nicht automatisch, und diese Lücke ist der Kern des Themas. Ein Wirkstoff greift meist in mehrere Pfade ein: Der Marker erfasst den erwünschten, der Schaden kann über einen anderen laufen. Zwei grosse randomisierte Studien haben das gezeigt: Herzrhythmus-Extraschläge verschwanden und die Sterblichkeit stieg; das HDL-Cholesterin stieg um 72 Prozent und die Studie musste wegen Übersterblichkeit abgebrochen werden. Erst eine Prüfung über viele Studien hinweg zeigt, ob die Markerbewegung den klinischen Nutzen zuverlässig vorhersagt.

Was ist der Unterschied zwischen einem Referenzintervall und einem Grenzwert?

Ein Referenzintervall beschreibt, was bei Gesunden vorkommt. Ein Entscheidungsgrenzwert wird dagegen so gewählt, dass er zwei Gruppen möglichst gut trennt, etwa erkrankt und nicht erkrankt, oder erhöhtes und normales Risiko. Die veterinärmedizinischen Leitlinien halten beide Begriffe strikt auseinander, weil sie unterschiedlich hergeleitet werden und Unterschiedliches leisten. Ein Wert kann innerhalb des Referenzintervalls liegen und trotzdem oberhalb eines Entscheidungsgrenzwerts, und umgekehrt.

Gelten Referenzwerte vom Pferd auch für den Esel?

Nein, und das lässt sich beziffern. Eine Untersuchung an 176 klinisch gesunden Eseln bestimmte 2026 ein eigenes Referenzintervall für Serum-Amyloid A mit einem eselspezifischen Testverfahren, weil kein allgemein akzeptiertes Intervall existierte. Schon zwischen Studien an Eseln fielen die Ergebnisse unterschiedlich aus, was die Autoren auf Testsystem, Gruppengrösse, Haltung und Zusammensetzung der untersuchten Tiere zurückführen. Wenn bereits zwei nah verwandte Equidenarten getrennte Intervalle brauchen, ist der Sprung vom Tier zum Menschen erst recht nicht zulässig.

Wie viele Messungen brauche ich, um einen Verlauf zu beurteilen?

Mindestens zwei unter vergleichbaren Bedingungen, und der Abstand zwischen ihnen muss grösser sein als die bekannte Eigenschwankung des Markers. Für die Mastzell-Tryptase des Menschen etwa gilt eine Änderung von weniger als rund 24 Prozent als nicht sicher unterscheidbar vom Zufall. Für die meisten equinen Marker fehlen solche Kennzahlen bisher, weshalb dort der klinische Zusammenhang die Hauptlast trägt. Gleiche Tageszeit, gleiche Belastungssituation, gleiches Probenmaterial und dasselbe Verfahren sind in jedem Fall Voraussetzung.

Quellen

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   Bestehende Definitionen von Surrogatendpunkten sind widersprüchlich und unklar; Fachpersonen, Behörden und Betroffene stufen dieselbe Messgrösse unterschiedlich als Zwischen- oder Zielergebnis ein.
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   Der erklärte Anteil des Behandlungseffekts ist nur unter sehr starken, grundsätzlich nicht überprüfbaren Annahmen sinnvoll interpretierbar.
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   Von 89 geprüften Konstellationen aus 78 Validierungsarbeiten zeigten nur 11 durchgehend hohe und 34 ausschliesslich niedrige Zusammenhänge mit dem Gesamtüberleben.
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   Von 15 Surrogatanalysen der US-Arzneimittelbehörde belegte genau eine einen starken Zusammenhang zwischen Ersatzziel und Gesamtüberleben.
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   Über 61 randomisierte Studien erklärte das progressionsfreie Überleben rund 74 Prozent der Unterschiede beim Gesamtüberleben in Kombination mit Chemotherapie, rund 58 Prozent bei Immuntherapie allein und nur 1 bis 22 Prozent in weiteren Kombinationen.
6. Castet F, Fabregat-Franco C, Bridgewater J, Kim JW. Association of candidate surrogate endpoints with overall survival in advanced biliary tract cancer. Journal of Hepatology, 2025 (Systematische Übersichtsarbeit | Mensch)DOI 10.1016/j.jhep.2025.05.020
   Über 41 Studien mit 7817 Patienten erklärte das progressionsfreie Überleben rund 71 Prozent der Unterschiede beim Gesamtüberleben, die Ansprechrate dagegen rund 1 Prozent.
7. Huang L, Kang D, Zhao C, Liu X. Correlation between surrogate endpoints and overall survival in unresectable hepatocellular carcinoma patients treated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Scientific Reports, 2024 (Meta-Analyse | Mensch)DOI 10.1038/s41598-024-54945-6
   Beim nicht operablen Leberkrebs war der Zusammenhang zwischen progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben schwach, während vollständige Tumorrückbildungen eng mit dem Überleben zusammenhingen.
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   Über sechs randomisierte Studien mit 3283 Patienten sagte die messbare Resterkrankung das progressionsfreie Überleben sehr eng voraus (erklärter Anteil rund 97 Prozent); der Zielendpunkt ist allerdings selbst ein Ersatzziel.
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   Über 96 randomisierte Studien mit 120304 Patienten erklärten Änderungen der natriuretischen Peptide nur 12 Prozent der Unterschiede in der Gesamtsterblichkeit; die Auswurffraktion erklärte 90 Prozent der Unterschiede bei Spitaleintritten, jedoch nur bei reduzierter Pumpfunktion.
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    Für die in Kariesstudien gebräuchlichen Ersatzmarker fehlt nach Auswertung von 51 Studien zu Fissurenversiegelungen und vier zu fluoridhaltigen Zahnpasten eine ausreichende Validierungsgrundlage.
11. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, Peters RW. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. New England Journal of Medicine, 1991 (Randomisierte Studie | Mensch)DOI 10.1056/NEJM199103213241201
    Obwohl beide Wirkstoffe die Extraschläge des Herzens unterdrückten, starben unter Wirkstoff 43 gegenüber 16 Personen unter Placebo an Rhythmusstörungen; die Studienarme wurden vorzeitig beendet.
12. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, Grundy SM. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. New England Journal of Medicine, 2007 (Randomisierte Studie | Mensch)DOI 10.1056/NEJMoa0706628
    Trotz einer Zunahme des HDL-Cholesterins um 72,1 Prozent und einer Abnahme des LDL-Cholesterins um 24,9 Prozent stiegen Herz-Kreislauf-Ereignisse und Gesamtsterblichkeit an, weshalb die Studie an 15067 Personen abgebrochen wurde.
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    Einzeldaten von 91779 Teilnehmenden aus 23 placebokontrollierten Studien zeigten, dass Veränderungen der Hüftknochendichte 44 bis 67 Prozent des Behandlungseffekts auf Frakturen erklären.
14. Eastell R, Vittinghoff E, Lui LY, McCulloch CE. Validation of the Surrogate Threshold Effect for Change in Bone Mineral Density as a Surrogate Endpoint for Fracture Outcomes: The FNIH-ASBMR SABRE Project. Journal of Bone and Mineral Research, 2021 (Meta-Analyse | Mensch)DOI 10.1002/jbmr.4433
    Aus Einzeldaten von 61415 Teilnehmenden aus 16 Studien ergaben sich Mindestwirkungen von 1,42 Prozent (Wirbelbrüche) bis 3,18 Prozent (Hüftbrüche) Zunahme der Hüftknochendichte über 24 Monate.
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    Über 38 placebokontrollierte Studien mit 19 Wirkstoffen hingen grössere Dichtezunahmen stark mit weniger Wirbel- und Hüftbrüchen zusammen, nicht jedoch mit sonstigen Brüchen.
16. Marques-Garcia F, Nieto-Librero A, Tejedor-Ganduxe X, Martinez-Bravo C. Within-subject biological variation estimated using real-world data strategies: a systematic review. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 2025 (Systematische Übersichtsarbeit | Mensch)DOI 10.1080/10408363.2025.2464244
    Kennzahlen der biologischen Variation dienen fünf praktischen Zwecken: Leistungsanforderungen an das Labor, Schätzung des persönlichen Sollwerts, Referenzänderungswert, Individualitätsindex und persönliche Referenzintervalle; die Übersicht prüft zusätzlich Verfahren, die diese Kennzahlen aus Routinedaten des Labors schätzen.
17. Keles M, Ünver Seker G. Within- and between-subject biological variation data for whole blood HbA1c from 38 apparently healthy Turkish subjects. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation, 2024 (Andere | Mensch)DOI 10.1080/00365513.2024.2439394
    Bei wöchentlicher Messung über zehn Wochen schwankte der Langzeitblutzucker innerhalb einer Person um 2,9 Prozent und zwischen Personen um 7,9 Prozent; die Autoren halten den persönlichen Verlauf für aussagekräftiger als das Referenzintervall.
18. Skarbo BR, Vinnes EW, Wentzel-Larsen T, Sylte MS. Estimating the within-subject and between-subject biological variation of serum tryptase. Immunity, Inflammation and Disease, 2021 (Andere | Mensch)DOI 10.1002/iid3.578
    Bei 14 gesunden Erwachsenen betrug die Schwankung innerhalb einer Person 5,6 Prozent, zwischen Personen 31,5 Prozent; eine Änderung unter rund 23,5 Prozent ist nicht zuverlässig vom Zufall zu trennen.
19. Friedrichs KR, Harr KE, Freeman KP, Szladovits B. ASVCP reference interval guidelines: determination of de novo reference intervals in veterinary species and other related topics. Veterinary Clinical Pathology, 2012 (Fachempfehlung | Mehrere Arten)DOI 10.1111/vcp.12006
    Die veterinärmedizinischen Leitlinien spiegeln die humanmedizinischen Vorgaben, regeln Ausreisserbehandlung und kleine Stichproben und trennen ausdrücklich Referenzintervalle von Entscheidungsgrenzwerten; übernommene Intervalle müssen validiert werden.
20. Perzyna M, Bardet E, Baranowska K, Kielbik P. Reference interval for serum amyloid A in apparently healthy donkeys measured with a donkey-specific ELISA. Frontiers in Veterinary Science, 2026 (Querschnittstudie | Pferd)DOI 10.3389/fvets.2026.1884314
    Bei 176 klinisch gesunden Eseln ergab sich ein Referenzintervall von 2,91 bis 42,85 Nanogramm pro Milliliter; die Autoren betonen, dass es verfahrens- und populationsspezifisch ist und keinen Krankheitsgrenzwert darstellt.
21. Pihl TH, Andersen PH, Kjelgaard-Hansen M, Mörck NB. Serum amyloid A and haptoglobin concentrations in serum and peritoneal fluid of healthy horses and horses with acute abdominal pain. Veterinary Clinical Pathology, 2013 (Querschnittstudie | Pferd)DOI 10.1111/vcp.12031
    Bei 62 gesunden Pferden lag Serum-Amyloid A in 94 Prozent der Serumproben unterhalb der Nachweisgrenze von 0,5 Milligramm pro Liter, während Pferde mit Kolik deutlich erhöhte Werte aufwiesen.
22. Schwartz D, Pusterla N, Jacobsen S, Christopher MM. Analytical validation of a new point-of-care assay for serum amyloid A in horses. Equine Veterinary Journal, 2018 (Laborstudie | Pferd)DOI 10.1111/evj.12807
    Der stallseitige Schnelltest streute innerhalb einer Charge um 13 bis 18 Prozent und zwischen Chargen im hohen Bereich bis 45 Prozent; ein Vergleich mit dem Laborverfahren wird ausdrücklich nicht empfohlen.
23. Rossi TM, Kavsak PA, Maxie MG, Pearl DL. Effect of racing on cardiac troponin I concentration and associations with cardiac rhythm disturbances in Standardbred racehorses. Journal of Veterinary Cardiology, 2021 (Kohortenstudie | Pferd)DOI 10.1016/j.jvc.2021.02.002
    Nach dem Rennen stieg das kardiale Troponin im Median um 1,36 Nanogramm pro Liter; der obere Referenzpunkt wurde deshalb an Proben vor dem Start bestimmt.
24. de Laat MA, Reiche DB, Sillence MN, McGree JM. Incidence and risk factors for recurrence of endocrinopathic laminitis in horses. Journal of Veterinary Internal Medicine, 2019 (Kohortenstudie | Pferd)DOI 10.1111/jvim.15497
    Von 276 über zwei Jahre verfolgten Fällen endokriner Hufrehe erlitten 34,1 Prozent einen Rückfall; das Risiko stieg mit der Nüchtern-Insulinkonzentration, was eine Assoziation und keinen Wirknachweis darstellt.
25. Knowles EJ, Harris PA, Elliott J, Chang YM. Factors associated with insulin responses to oral sugars in a mixed-breed cohort of ponies. Equine Veterinary Journal, 2023 (Kohortenstudie | Pferd)DOI 10.1111/evj.13983
    Über 1763 Zuckerbelastungstests an 367 Ponys hing der Insulinwert nach 60 Minuten von Alter, Körperkondition, Rasse und Jahreszeit ab; sichtbare Merkmale sagten ihn nur schwach voraus.
26. Gilbert PB, Gabriel EE, Huang Y, Chan ISF. Surrogate Endpoint Evaluation: Principal Stratification Criteria and the Prentice Definition. Journal of Causal Inference, 2015 (Andere | Artunabhängig)DOI 10.1515/jci-2014-0007
    Die gebräuchlichen kausalen Kriterien für ein Surrogat ergeben die klassische Prüfregel und die Absicherung gegen das Surrogat-Paradox (Konsistenzkriterium) nur in Sonderfällen; die Bewertung hängt stets von nicht überprüfbaren Annahmen ab.