Dosis, Exposition und Bioverfügbarkeit: warum die Umrechnung auf das Körpergewicht täuscht

„Dosis“ ist nicht „Exposition“: drei Grössen, die dauernd verwechselt werden

Drei Begriffe stehen in fast jeder Studie nebeneinander und meinen nicht dasselbe. Die Dosis ist die Menge, die verabreicht wird. Die Exposition ist die Menge, die tatsächlich in den Kreislauf gelangt, verrechnet mit der Zeit, die sie dort verbringt. Die Wirkung ist die biologische Antwort darauf. Wie weit diese drei Grössen auseinanderliegen können, zeigt ein Versuch an sechs Freiwilligen: Nach 25 Milligramm Resveratrol über den Mund wurden mindestens 70 Prozent der Menge aufgenommen, unverändertes Resveratrol war im Blut aber kaum messbar, unter fünf Nanogramm pro Milliliter. Aufgenommen heisst nicht verfügbar.

Was bedeutet Bioverfügbarkeit genau?

Bioverfügbarkeit ist der Anteil einer verabreichten Menge, der unverändert im Blutkreislauf ankommt, und sie wird immer gegen die Gabe in die Vene gemessen, die definitionsgemäss vollständig ankommt. Alles, was unterwegs durch Magen und Darm nicht aufgenommen oder in Darmwand und Leber bereits umgebaut wird, fehlt in dieser Bilanz. Die Menge auf einer Packung sagt deshalb für sich genommen nichts darüber aus, wie viel davon im Gewebe eintrifft.

Ein zweiter, oft übersehener Punkt ist die Zeit. In einem Wechselversuch an zwölf Pferden betrug die Halbwertszeit von Omeprazol nach Gabe in die Vene rund 35 Minuten, nach Gabe über das Maul dagegen rund 100 Minuten. Der Stoff verschwindet nicht langsamer: Er wird langsamer aufgenommen, als er ausgeschieden wird. Die scheinbar längere Wirkdauer ist ein Aufnahmeeffekt, kein Ausscheidungseffekt. Wer nur die Kurve nach der Gabe über den Verdauungsweg sieht, misst die Aufnahme und hält sie für den Abbau.

Allometrie: warum der Stoffwechsel nicht mit dem Gewicht mitwächst

Seit den Arbeiten von Max Kleiber gilt als Faustregel, dass die Grundumsatzleistung von Tieren ungefähr mit der Körpermasse hoch 0,75 wächst statt proportional. Eine thermodynamische Modellrechnung von 2018 legt nahe, dass dieser Exponent kein Naturgesetz ist: Je nach Tiergruppe, Klima und Wärmehaushalt weichen die gemessenen Werte von 0,75 ab, und ein einziger universeller Wert lässt sich mit den Daten nur schwer halten. Praktisch bedeutet die Regel: Ein Tier, das achtmal so schwer ist, hat rechnerisch nur etwa die fünffache Umsatzleistung. Wer eine Menge einfach mit dem Gewichtsverhältnis multipliziert, überschätzt daher systematisch.

Für die Vorhersage der Ausscheidungsleistung wird dieselbe Beziehung genutzt. Eine Auswertung aus der Veterinärpharmakologie kam jedoch zum Schluss, dass das Risiko einer Fehleinschätzung bei grossen Tierarten deutlich höher liegt als beim Menschen. Die sonst üblichen Korrekturfaktoren liessen sich hier nicht anwenden, weil zwischen dem gemessenen Exponenten und dem passenden Korrekturfaktor kein Zusammenhang erkennbar war. Die Autoren rieten dennoch nicht vom Verfahren ab: Sie hielten fest, dass es mangels Alternativen weiter gebraucht wird, und plädierten dafür, den Fehler wenigstens einzugrenzen.

Eine spätere Übersichtsarbeit ordnet die Allometrie entsprechend ein: Sie ist ein schnelles Werkzeug, um eine erste Schätzung für eine Art zu bekommen, für die keine Daten vorliegen, und sie kann Hinweise auf artabhängige Unterschiede im Stoffwechsel liefern. Als Ersatz für eine Messung in der Zielart ist sie nicht gedacht.

Die Körperoberfläche: eine Konvention, keine Naturkonstante

In der Krebsmedizin wird die Dosis seit rund einem halben Jahrhundert auf die Körperoberfläche bezogen, in Milligramm pro Quadratmeter. Die Annahme dahinter: Grössere Menschen verteilen und verarbeiten mehr Wirkstoff, und die Oberfläche bilde das besser ab als das blosse Gewicht. Eine Auswertung von 33 Prüfsubstanzen aus Phase-I-Studien an 1650 erwachsenen Erkrankten prüfte das nach. Ergebnis: Der Bezug auf die Körperoberfläche verringerte die Streuung der Ausscheidungsleistung zwischen den Personen nur bei fünf der 33 Substanzen. Die Autoren empfahlen, die Körperoberfläche nicht mehr zur Festlegung von Anfangsdosen in neuen Studien zu verwenden.

Warum wird trotzdem weiter nach Körperoberfläche dosiert?

Weil die naheliegende Alternative, eine feste Menge für alle, die Streuung der Blutspiegel zwar nicht verkleinert, sie aber auch nicht vergrössert. Eine Übersichtsarbeit von 2007 kam zum Schluss, dass eine einheitliche Menge kein Nachteil wäre, den bestehenden Ansatz jedoch ebenso wenig verbessert, und dass die Gewohnheit vor allem aus der Fachtradition stammt. Der eigentliche Fortschritt läge in der Messung der tatsächlichen Blutspiegel, nicht in einer anderen Rechenformel.

Bioverfügbarkeit beim Pferd: was von einer Gabe übrig bleibt

Beim Pferd liegen belastbare Zahlen fast nur für zugelassene Arzneimittel vor. In einem Wechselversuch an zwölf Pferden erreichte magensaftresistentes Omeprazol eine Bioverfügbarkeit von rund 21,5 Prozent, dieselbe Menge in schlichter Zubereitung nur rund 10,1 Prozent. Ob die Tiere gefüttert waren oder nicht, änderte an der magensaftresistenten Form wenig. Zwei Zubereitungen desselben Wirkstoffs, ein Faktor zwei bei der Aufnahme: Das ist die Grössenordnung, um die eine Angabe in Milligramm pro Kilogramm allein danebenliegen kann.

Ein zweiter, verblindeter Zufallsversuch an zwölf Stuten verglich zwei omeprazolhaltige Präparate. Der mittlere Wert der Bioverfügbarkeit lag bei rund 55 Prozent gegenüber rund 17 Prozent. Die Einzeltiere streuten jedoch so breit, rund 15 bis 88 gegenüber rund 10 bis 77 Prozent, dass sich die beiden Präparate rechnerisch nicht voneinander abgrenzen liessen. Die messbaren Wirkungen, der Säuregrad der Magenflüssigkeit und die Geschwürbefunde, waren ebenfalls weitgehend vergleichbar. Die Autoren zogen daraus einen Schluss, der für dieses ganze Thema zentral ist: Beim Pferd sagen weder die verabreichte Menge noch die Blutkonzentration die tatsächliche Wirkung zuverlässig voraus.

Dass die Art selbst zählt, zeigt der Blick auf einen anderen Wirkstoff. Der Entzündungshemmer Firocoxib erreichte bei zehn erwachsenen Ziegen in einem Wechselversuch eine mittlere Bioverfügbarkeit von 71 Prozent, mit Einzelwerten zwischen 51 und 82 Prozent. Für denselben Stoff lagen bei grossen Tieren zuvor nur Untersuchungen an Pferden, noch nicht wiederkäuenden Kälbern und Kamelen vor. Jede Art bekam ihre eigene Messreihe, weil sich keine von einer anderen ableiten liess.

Warum zwei Arten denselben Stoff unterschiedlich verarbeiten

Der Abbau körperfremder Stoffe läuft überwiegend über eine Enzymfamilie in der Leber. Eine Übersichtsarbeit zur Veterinärpharmakologie hielt fest, dass die Datenlage für Hund, Katze, Pferd, Schwein und Wiederkäuer weit hinter derjenigen für Mensch und Nagetier zurückbleibt. Wichtiger noch: Es liess sich kein Muster finden. Weder die Einteilung in Pflanzen- und Fleischfresser noch diejenige in Einmagige und Wiederkäuer sagte die Enzymaktivität voraus, und selbst innerhalb einer Art blieben die Unterschiede unerklärt. Die Konsequenz ist unbequem: Für jeden neuen Stoff braucht es eigene Messungen je Art, teils je Rasse.

Ein Laborversuch an Lebermikrosomen von Mensch, Pferd und Hund macht das greifbar. Bei allen drei Arten waren dieselben Enzymfamilien am Abbau des Narkosemittels Ketamin beteiligt, der Weg ist also geteilt. Als jedoch Methadon oder Xylazin dazugegeben wurden, sank die Bildung des Abbauprodukts bei Pferd und Hund, beim Menschen nicht. Ein gemeinsamer Mechanismus garantiert also kein gemeinsames Verhalten, sobald ein zweiter Stoff im Spiel ist.

Dazu kommt die Anatomie. Ein Übersichtstext zur Arzneimittelanwendung bei Zoo- und Wildtieren ordnet die Arten nach Verdauungstyp: echte Einmagige, Hinterdarmfermentierer wie Nagetiere, Kaninchen, Pferde und Elefanten, Vormagenfermentierer und Wiederkäuer. Zwischen diesen Gruppen sind deutlich unterschiedliche Aufnahmeverläufe zu erwarten. Auch die Bindung an Bluteiweisse, die bestimmt, welcher Anteil eines Stoffs überhaupt frei wirken kann, schwankt zwischen Arten erheblich.

Dosis-Wirkungs-Kurven sind selten Geraden

Selbst innerhalb einer einzigen Art ist Milligramm pro Kilogramm keine stabile Währung. Eine Zusammenführung von Messreihen an gesunden jüngeren und älteren Männern, die Eiweissmengen zwischen null und 40 Gramm als einzelne Portion erhielten, zeigte einen Sättigungspunkt: Bei den jungen Männern erreichte die Muskeleiweissneubildung ihr Plateau bei rund 0,24 Gramm je Kilogramm Körpergewicht, bei den älteren erst bei rund 0,40 Gramm. Bezogen auf die fettfreie Masse lagen die Werte bei rund 0,25 gegenüber rund 0,60 Gramm je Kilogramm. Klar belegt war der Altersunterschied dabei nur in der Rechnung auf die fettfreie Masse; auf das Gesamtgewicht bezogen blieb er grenzwertig. Gleiche Art, gleiche Einheit, und dennoch eine andere Schwelle.

Oberhalb solcher Schwellen bringt mehr oft nichts. Eine Auswertung von 60 Koffeinstudien fand einen kleinen, aber durchgängigen Leistungsvorteil bei Mengen unter 3 sowie zwischen 3 und 6 Milligramm je Kilogramm, oberhalb von 6 Milligramm je Kilogramm dagegen keinen belegbaren Vorteil mehr. Auch die gewohnte tägliche Koffeinmenge der Teilnehmenden veränderte das Bild nicht. Eine zweite Auswertung von 26 verblindeten Wechselversuchen mit derselben üblichen Menge zeigt ausserdem, dass dieselbe Gabe je nach Messgrösse etwas anderes tut: Atmung, Laktat, Blutzucker und Anstrengungsempfinden veränderten sich, Herzfrequenz und Sauerstoffaufnahme nicht.

Der Ausgangszustand verschiebt die Kurve zusätzlich. Eine Zusammenfassung von 61 Untersuchungsgruppen mit insgesamt 1828 Säuglingen ergab nach Vitamin-D-Gabe im Mittel einen Anstieg des Blutwerts um rund 49,4 Nanomol pro Liter. Der Anstieg war mengenabhängig, fiel aber deutlich grösser aus, wenn der Ausgangswert tief lag. Dieselbe Menge erzeugt also nicht dieselbe Veränderung: Sie hängt davon ab, wo jemand startet. Auch die chemische Form entscheidet mit. Eine Zusammenfassung von Zufallsversuchen ergab, dass Vitamin D3 den Blutwert stärker anhebt als dieselbe Menge Vitamin D2, allerdings nur bei einmaligen grossen Gaben; bei täglicher Einnahme verschwand der Unterschied. Und der Blutwert ist nicht die Wirkung: Bei Menschen mit Typ-2-Diabetes ging ein tiefer Vitamin-D-Wert mit einer höheren Sterblichkeit einher, während die Gabe von Vitamin D in den ausgewerteten Zufallsversuchen die Sterblichkeit nicht senkte.

In manchen Fällen kehrt sich die Richtung sogar um. Eine methodische Auswertung von 148 berichteten nicht-monotonen Dosis-Wirkungs-Beziehungen stufte 82 davon als mässig bis gut plausibel ein. Als Erklärungen werden mehrere Rezeptoren mit unterschiedlicher Bindungsstärke, eine Gewöhnung des Rezeptors und ein mengenabhängig veränderter Abbau genannt. Eine Kurve kann daher steigen, abflachen und wieder fallen, und zwei Messpunkte reichen dann nicht, um ihren Verlauf zu kennen.

Wo die Übertragung zwischen Arten tatsächlich scheitert

Der bekannteste Test dieser Frage ist eine systematische Übersichtsarbeit, die für sechs Behandlungen mit eindeutigem Ergebnis beim Menschen die passenden Tierversuche zusammengetragen hat. Kortikosteroide nach Schädel-Hirn-Trauma verbesserten das Ergebnis im Tiermodell, in den klinischen Studien nicht. Der Nervenschutzstoff Tirilazad verkleinerte im Tiermodell das Infarktvolumen um rund 29 Prozent und verbesserte die neurologischen Werte um rund 48 Prozent, verschlechterte aber das Ergebnis der behandelten Patientinnen und Patienten. Umgekehrt stimmten die Befunde bei vorgeburtlichen Kortikosteroiden und bei Bisphosphonaten weitgehend überein, bei den vorgeburtlichen Kortikosteroiden allerdings nur für die Atemnot, nicht für die Sterblichkeit. Die Autoren führten die Abweichungen auf methodische Mängel und auf Tiermodelle zurück, die die Erkrankung nur unzureichend abbilden.

Bemerkenswert ist, was in dieser Analyse nicht die Hauptrolle spielte: die Umrechnung der Menge. Die Übertragung scheiterte nicht in erster Linie an einer falschen Zahl, sondern daran, dass Modell und Krankheit nicht deckungsgleich waren. Eine perfekte Dosisumrechnung hätte diese Studien nicht gerettet. Umgekehrt gilt: Eine schlechte Umrechnung genügt, um eine an sich tragfähige Beobachtung unbrauchbar zu machen.

Auch innerhalb der Pferdemedizin steht die Menge selten allein. Eine systematische Übersichtsarbeit zur Behandlung der Hypophysenstörung älterer Pferde wertete 28 Veröffentlichungen aus, überwiegend Fallserien und nicht randomisierte, unkontrollierte Feldversuche. Trotz stark unterschiedlicher Mengen, Nachbeobachtungszeiten und Zielgrössen berichteten fast alle Arbeiten eine klinische Besserung bei mehr als drei von vier Tieren, während sich der gemessene Hormonwert nur bei rund 28 bis 74 Prozent der Fälle in den Referenzbereich zurückbewegte. Klinisches Bild und Laborwert bewegten sich nicht im Gleichschritt.

Wie Sie eine Mengenangabe lesen, ohne sie umzurechnen

Aus alldem folgt keine Umrechnungsformel, sondern eine Leseweise. Die folgenden sechs Fragen lassen sich an fast jede Studienangabe stellen. Sie trennen belastbare Zahlen von solchen, die nur präzise aussehen.

1. In welcher Art wurde gemessen? Eine Mengenangabe ohne Artangabe ist keine Information.
2. War es eine Dosis oder eine Exposition? Verabreichte Menge und gemessener Blutspiegel sind zwei verschiedene Dinge.
3. Wurde in die Vene oder über den Verdauungsweg gegeben? Nur die Gabe in die Vene liefert den Bezugswert, an dem sich eine Bioverfügbarkeit überhaupt bemessen lässt.
4. Gab es mehr als eine Menge? Ohne mindestens zwei Stufen lässt sich über die Form der Kurve nichts sagen.
5. Wie war der Ausgangszustand? Ein tiefer Startwert vergrössert die messbare Veränderung bei gleicher Menge.
6. Ist die Zielgrösse ein Laborwert oder ein Befinden? Die beiden folgen einander nicht zwingend.

Von der verabreichten Menge zur gemessenen Exposition: fünf reale Versuche im Vergleich

Eigene Auswertung

Grenzen und Unsicherheiten

• Die pharmakokinetischen Vergleiche beim Pferd stammen aus kleinen Wechselversuchen mit rund zehn bis zwölf Tieren; die Streuung zwischen Einzeltieren ist in diesen Arbeiten teilweise grösser als der Unterschied zwischen den geprüften Zubereitungen.
• Für das Pferd existieren belastbare Bioverfügbarkeitsdaten fast ausschliesslich für zugelassene Arzneistoffe. Für Futterzusätze und sekundäre Pflanzenstoffe fehlen vergleichbare Messungen weitgehend.
• Die Trefferquote allometrischer Schätzungen wurde überwiegend an Wirkstoffen mit guter Datenlage geprüft. Systematische Auswertungen ihrer Genauigkeit bei sehr grossen Tierarten sind selten und stammen zum Teil aus den 2000er-Jahren.
• Die hier verwendeten Meta-Analysen zu Dosis-Wirkungs-Verläufen stammen aus der Humanmedizin und der Ernährungswissenschaft. Direkte Kopf-an-Kopf-Vergleiche Pferd gegen Mensch mit identischem Versuchsprotokoll fehlen.
• Fehlgeschlagene Übertragungen zwischen Arten werden seltener veröffentlicht als gelungene. Die tatsächliche Fehlerquote von Umrechnungsverfahren dürfte deshalb höher liegen als publizierte Auswertungen nahelegen.
• Der Begriff Bioverfügbarkeit bezieht sich auf die unveränderte Ausgangssubstanz. Wirksame Abbauprodukte werden dabei nicht erfasst, was den Wert bei einigen Stoffgruppen systematisch unterschätzt.

Offene Fragen

• Wie genau sagt eine allometrische Schätzung die Ausscheidungsleistung bei Tieren über 400 Kilogramm voraus, wenn nur Daten von Nagetieren und Hunden vorliegen?
• Verändert die Hinterdarmfermentation des Pferdes die Aufnahme sekundärer Pflanzenstoffe systematisch anders als der menschliche Dickdarm, und lässt sich dieser Unterschied quantifizieren?
• Ab welcher Genauigkeit können physiologiebasierte Rechenmodelle die einfachen Umrechnungsregeln in der veterinärmedizinischen Praxis tatsächlich ersetzen?
• Welche Expositionsgrössen sagen bei Futterzusätzen die Wirkung besser voraus als die Plasmakonzentration der Ausgangssubstanz, etwa Konzentrationen im Zielgewebe oder Spiegel wirksamer Abbauprodukte?

Häufige Fragen

Kann ich eine Menge vom Pferd auf den Menschen umrechnen, wenn ich beide Gewichte kenne?

Nein. Die Umrechnung über das Körpergewicht unterstellt, dass Aufnahme, Verteilung und Abbau proportional zur Masse verlaufen, und das tun sie nicht. Die Umsatzleistung wächst ungefähr mit der Körpermasse hoch 0,75, die Enzymausstattung der Leber unterscheidet sich zwischen Arten ohne erkennbares Muster, und die Bioverfügbarkeit derselben Substanz kann sich allein zwischen zwei Zubereitungen verdoppeln. Selbst die in der Arzneimittelentwicklung gebräuchlichen Umrechnungsfaktoren dienen ausschliesslich dazu, eine erste vorsichtige Menge im Erstversuch am Menschen abzusichern, nicht dazu, eine wirksame Menge zu bestimmen.

Was heisst es, wenn eine Bioverfügbarkeit von 20 Prozent angegeben wird?

Es heisst, dass rund ein Fünftel der verabreichten Menge unverändert im Blutkreislauf ankommt. Der Rest wird im Verdauungstrakt nicht aufgenommen oder bereits in Darmwand und Leber umgebaut, bevor er den Kreislauf erreicht. Die Zahl gilt nur für die untersuchte Art, die untersuchte Zubereitung und die untersuchten Bedingungen. In einem Versuch an zwölf Pferden lag der Wert für magensaftresistentes Omeprazol bei rund 21,5 Prozent, für dieselbe Substanz in schlichter Zubereitung bei rund 10,1 Prozent. Eine hohe Bioverfügbarkeit bedeutet ausserdem nicht automatisch eine stärkere Wirkung.

Warum steht in manchen Studien Milligramm pro Kilogramm und in anderen Milligramm pro Quadratmeter?

Beides sind Konventionen, die die Körpergrösse berücksichtigen sollen, und beide sind Näherungen. Milligramm pro Kilogramm bezieht sich auf die Masse, Milligramm pro Quadratmeter auf die berechnete Körperoberfläche, die dem Grundumsatz näher stehen soll. In der Krebsmedizin ist die Oberfläche seit Jahrzehnten üblich. Als 33 Prüfsubstanzen an 1650 Erkrankten daraufhin ausgewertet wurden, verringerte die Oberfläche die Streuung der Ausscheidung nur bei fünf Substanzen. Die Wahl der Einheit sagt also mehr über die Tradition eines Fachgebiets aus als über die Biologie.

Wirkt eine höhere Menge immer stärker?

Nein, sehr oft flacht die Kurve ab oder kehrt sich um. Bei der Muskeleiweissneubildung wurde ein Sättigungspunkt gefunden, oberhalb dessen zusätzliches Eiweiss in einer Portion nichts mehr beitrug, und dieser Punkt lag bei älteren Männern höher als bei jüngeren. Eine Auswertung von 60 Koffeinstudien fand oberhalb von 6 Milligramm je Kilogramm keinen belegbaren Leistungsvorteil mehr. Und in einer methodischen Analyse wurden 82 von 148 berichteten nicht-monotonen Verläufen als mässig bis gut plausibel eingestuft: Kurven, die steigen, abflachen und wieder fallen.

Warum bekommen alle Erwachsenen dieselbe Tablette, obwohl sie unterschiedlich schwer sind?

Weil eine feste Menge für alle die Unterschiede in der Aufnahme meist ebenso gut abbildet wie eine Berechnung nach Körpergrösse. Eine Übersichtsarbeit von 2007 kam zum Schluss, dass eine einheitliche Menge die Streuung der Blutspiegel nicht vergrössert. Ein grosser Teil der Unterschiede zwischen Menschen dürfte nicht aus dem Gewicht stammen, sondern aus Nieren- und Leberfunktion, Enzymvarianten, Alter und gleichzeitig eingenommenen Stoffen. Deshalb gelten die Messung der tatsächlichen Blutspiegel und die Bestimmung von Enzymvarianten als aussichtsreicherer Weg, nicht eine andere Rechenformel.

Eine Substanz wirkt im Reagenzglas. Wie viel müsste man davon aufnehmen?

Diese Frage lässt sich aus einem Reagenzglasversuch grundsätzlich nicht beantworten. Im Zellversuch wird eine Konzentration direkt an die Zelle gebracht. Im Körper muss dieselbe Konzentration erst über Aufnahme, Leberpassage, Bindung an Bluteiweisse und Verteilung im Gewebe entstehen. Bei Resveratrol wurden nach einer Gabe über den Mund mindestens 70 Prozent aufgenommen, der unveränderte Stoff blieb im Blut jedoch unter fünf Nanogramm pro Milliliter. Eine im Labor wirksame Konzentration ist damit kein Hinweis darauf, welche Menge im Körper etwas bewirkt.

Quellen

1. Perel P, Roberts I, Sena E, Wheble P, Briscoe C, Sandercock P, Macleod M, Mignini LE, Jayaram P, Khan KS. Comparison of treatment effects between animal experiments and clinical trials: systematic review. BMJ, 2007 (Systematische Übersichtsarbeit | Mehrere Arten)DOI 10.1136/bmj.39048.407928.BE
   Für sechs Behandlungen mit eindeutigem klinischem Ergebnis stimmten Tierversuch und Patientenstudie nur teilweise überein; die Autoren führen die Abweichungen auf methodische Mängel und auf Tiermodelle zurück, die die Erkrankung unzureichend abbilden.
2. Tatum RC, McGowan CM, Ireland JL. Efficacy of pergolide for the management of equine pituitary pars intermedia dysfunction: A systematic review. The Veterinary Journal, 2020 (Systematische Übersichtsarbeit | Pferd)DOI 10.1016/j.tvjl.2020.105562
   Aus 28 eingeschlossenen Arbeiten, überwiegend Fallserien und unkontrollierten Feldversuchen, berichtete die grosse Mehrheit eine klinische Besserung bei über 75 Prozent der Pferde, während sich der Hormonwert nur bei 28 bis 74 Prozent der Fälle normalisierte.
3. Zittermann A, Pilz S, Berthold HK. Serum 25-hydroxyvitamin D response to vitamin D supplementation in infants: a systematic review and meta-analysis of clinical intervention trials. European Journal of Nutrition, 2020 (Meta-Analyse | Mensch)DOI 10.1007/s00394-019-01912-x
   In 61 Untersuchungsgruppen mit 1828 Säuglingen stieg der Blutwert im Mittel um 49,4 Nanomol pro Liter; der Anstieg war mengenabhängig und fiel bei tiefem Ausgangswert deutlich grösser aus.
4. Jayedi A, Daneshvar M, Jibril AT, Sluyter JD, Waterhouse M, Duarte Romero B, Neale RE, Manson JE, Shab-Bidar S. Serum 25(OH)D Concentration, Vitamin D Supplementation, and Risk of Cardiovascular Disease and Mortality in Patients with Type 2 Diabetes or Prediabetes: a Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis. The American Journal of Clinical Nutrition, 2023 (Meta-Analyse | Mensch)DOI 10.1016/j.ajcnut.2023.07.012
   Der Zusammenhang zwischen Blutspiegel und Sterblichkeit verlief nicht linear, mit dem tiefsten Risiko um 60 Nanomol pro Liter; die Gabe von Vitamin D senkte in den eingeschlossenen Zufallsversuchen die Sterblichkeit dagegen nicht.
5. Tripkovic L, Lambert H, Hart K, Smith CP, Bucca G, Penson S, Chope G, Hyppönen E, Berry J, Vieth R, Lanham-New S. Comparison of vitamin D2 and vitamin D3 supplementation in raising serum 25-hydroxyvitamin D status: a systematic review and meta-analysis. The American Journal of Clinical Nutrition, 2012 (Meta-Analyse | Mensch)DOI 10.3945/ajcn.111.031070
   Bei gleicher zugeführter Menge hob Vitamin D3 den Blutwert stärker an als Vitamin D2; der Unterschied trat bei einmaligen grossen Gaben auf und verschwand bei täglicher Gabe.
6. Carvalho A, Marticorena FM, Grecco BH, Barreto G, Saunders B. Can I Have My Coffee and Drink It? A Systematic Review and Meta-analysis to Determine Whether Habitual Caffeine Consumption Affects the Ergogenic Effect of Caffeine. Sports Medicine, 2022 (Meta-Analyse | Mensch)DOI 10.1007/s40279-022-01685-0
   In 60 Studien war der Leistungsvorteil bei Mengen unter 3 und zwischen 3 und 6 Milligramm je Kilogramm nachweisbar, oberhalb von 6 Milligramm je Kilogramm nicht mehr; die gewohnte Koffeinmenge veränderte den Effekt nicht.
7. Glaister M, Gissane C. Caffeine and Physiological Responses to Submaximal Exercise: A Meta-Analysis. International Journal of Sports Physiology and Performance, 2018 (Meta-Analyse | Mensch)DOI 10.1123/ijspp.2017-0312
   Über 26 verblindete Wechselversuche mit einer Standardmenge von 3 bis 6 Milligramm je Kilogramm veränderte Koffein Atemminutenvolumen, Laktat, Blutzucker und das Anstrengungsempfinden, nicht aber Herzfrequenz und Sauerstoffaufnahme.
8. Wise JC, Hughes KJ, Edwards S, Jacobson GA, Narkowicz CK, Raidal SL. Pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of 2 registered omeprazole preparations and varying dose rates in horses. Journal of Veterinary Internal Medicine, 2021 (Randomisierte Studie | Pferd)DOI 10.1111/jvim.15971
   Bei zwölf Stuten lagen die Medianwerte der Bioverfügbarkeit zweier omeprazolhaltiger Präparate bei 55 (Spanne 15 bis 88) gegenüber 17 Prozent (Spanne 10 bis 77); wegen der breiten Streuung war der Unterschied statistisch nicht signifikant (P = 0,25). Die Wirkung auf Magen-pH und Geschwüre war vergleichbar, und die Autoren schliessen, dass Menge und Blutspiegel die Wirkung beim Pferd nicht vorhersagen.
9. Sykes BW, Underwood C, McGowan CM, Mills PC. Pharmacokinetics of intravenous, plain oral and enteric-coated oral omeprazole in the horse. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 2015 (Randomisierte Studie | Pferd)DOI 10.1111/jvp.12169
   Bei zwölf Pferden lag die Bioverfügbarkeit von magensaftresistentem Omeprazol bei 21,5 Prozent gegenüber 10,1 Prozent für die schlichte Zubereitung; die Fütterung hatte kaum Einfluss, und die längere Halbwertszeit nach Gabe über das Maul (100 gegenüber 35 Minuten) beruht auf der langsamen Aufnahme.
10. Stuart AK, KuKanich B, Caixeta LS, Coetzee JF, Barrell EA. Pharmacokinetics and bioavailability of oral firocoxib in adult, mixed-breed goats. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 2019 (Randomisierte Studie | Mehrere Arten)DOI 10.1111/jvp.12795
    Bei zehn Ziegen betrug die mittlere Bioverfügbarkeit von Firocoxib über das Maul 71 Prozent (51 bis 82 Prozent); für grosse Tiere lagen zuvor nur eigene Untersuchungen an Pferden, jungen Kälbern und Kamelen vor.
11. Walle T, Hsieh F, DeLegge MH, Oatis JE, Walle UK. High absorption but very low bioavailability of oral resveratrol in humans. Drug Metabolism and Disposition, 2004 (Andere | Mensch)DOI 10.1124/dmd.104.000885
    Offene pharmakokinetische Untersuchung an sechs Freiwilligen: Nach 25 Milligramm über den Mund wurden mindestens 70 Prozent aufgenommen, unverändertes Resveratrol blieb im Blut jedoch unter 5 Nanogramm pro Milliliter, weil Darm und Leber es sehr rasch koppeln.
12. Moore DR, Churchward-Venne TA, Witard O, Breen L, Burd NA, Tipton KD, Phillips SM. Protein ingestion to stimulate myofibrillar protein synthesis requires greater relative protein intakes in healthy older versus younger men. The Journals of Gerontology: Series A, 2015 (Andere | Mensch)DOI 10.1093/gerona/glu103
    In einer rückblickenden Zusammenführung eigener Messreihen erreichte die Muskeleiweissneubildung ihr Plateau bei jungen Männern bei 0,24 Gramm je Kilogramm Körpergewicht, bei älteren erst bei 0,40 Gramm (P = 0,055, also grenzwertig), bezogen auf fettfreie Masse bei 0,25 gegenüber 0,60 Gramm (P < 0,01).
13. Baker SD, Verweij J, Rowinsky EK, Donehower RC, Schellens JH, Grochow LB, Sparreboom A. Role of body surface area in dosing of investigational anticancer agents in adults, 1991-2001. Journal of the National Cancer Institute, 2002 (Andere | Mensch)DOI 10.1093/jnci/94.24.1883
    In einer Auswertung von 33 Prüfsubstanzen bei 1650 Erwachsenen verringerte der Bezug auf die Körperoberfläche die Streuung der Ausscheidungsleistung nur bei fünf Substanzen; die Autoren empfehlen, sie nicht mehr zur Festlegung von Anfangsmengen zu nutzen.
14. Mathijssen RHJ, de Jong FA, Loos WJ, van der Bol JM, Verweij J, Sparreboom A. Flat-fixed dosing versus body surface area based dosing of anticancer drugs in adults: does it make a difference?. The Oncologist, 2007 (Andere | Mensch)DOI 10.1634/theoncologist.12-8-913
    Die Übersicht kommt zum Schluss, dass der Bezug auf die Körperoberfläche die Streuung zwischen Erwachsenen in den meisten Fällen nicht verringert und dass eine einheitliche Menge sie auch nicht vergrössert; als eigentliche Verbesserung gelten Blutspiegelmessung und Genotypisierung.
15. Mahmood I, Martinez M, Hunter RP. Interspecies allometric scaling. Part I: prediction of clearance in large animals. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 2006 (Andere | Mehrere Arten)DOI 10.1111/j.1365-2885.2006.00786.x
    Die Analyse zeigt ein deutlich höheres Fehlerrisiko allometrischer Schätzungen bei grossen Tierarten als beim Menschen; die üblichen Korrekturfaktoren liessen sich nicht anwenden, weil kein Zusammenhang zum gemessenen Exponenten bestand.
16. Huang Q, Riviere JE. The application of allometric scaling principles to predict pharmacokinetic parameters across species. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology, 2014 (Andere | Mehrere Arten)DOI 10.1517/17425255.2014.934671
    Die Übersicht ordnet die Allometrie als schnelles, aber begrenztes Werkzeug ein, das vor allem dort sinnvoll ist, wo für eine Art keine Daten vorliegen, und das Hinweise auf artabhängige Unterschiede im Stoffwechsel geben kann.
17. Fink-Gremmels J. Implications of hepatic cytochrome P450-related biotransformation processes in veterinary sciences. European Journal of Pharmacology, 2008 (Andere | Mehrere Arten)DOI 10.1016/j.ejphar.2008.03.013
    Die Datenlage zu Leberenzymen bei Hund, Katze, Pferd, Schwein und Wiederkäuern bleibt weit hinter Mensch und Nagetier zurück, und es liess sich kein Zusammenhang zu Ernährungstyp oder Magenaufbau herstellen; für jeden neuen Stoff sind eigene Messungen je Art nötig.
18. Capponi L, Schmitz A, Thormann W, Theurillat R, Mevissen M. In vitro evaluation of differences in phase 1 metabolism of ketamine and other analgesics among humans, horses, and dogs. American Journal of Veterinary Research, 2009 (Zellversuch | Mehrere Arten)DOI 10.2460/ajvr.70.6.777
    An Lebermikrosomen von Mensch, Pferd und Hund waren dieselben Enzymfamilien am Ketaminabbau beteiligt; Methadon und Xylazin verringerten die Bildung des Abbauprodukts jedoch nur bei Pferd und Hund, nicht beim Menschen.
19. Hunter RP. Interspecies allometric scaling. Handbook of Experimental Pharmacology, 2010 (Andere | Mehrere Arten)DOI 10.1007/978-3-642-10324-7_6
    Der Übersichtstext ordnet Arten nach Verdauungstyp (Einmagige, Hinterdarmfermentierer wie Pferd und Elefant, Vormagenfermentierer, Wiederkäuer) und hält fest, dass daraus deutlich unterschiedliche Aufnahmeverläufe und eine stark schwankende Eiweissbindung folgen.
20. Ballesteros FJ, Martinez VJ, Luque B, Lacasa L, Valor E, Moya A. On the thermodynamic origin of metabolic scaling. Scientific Reports, 2018 (Andere | Mehrere Arten)DOI 10.1038/s41598-018-19853-6
    Die Arbeit schlägt ein thermodynamisches Modell vor, das abweichende Exponenten bei Säugern, Vögeln, Insekten und Pflanzen aus dem Verhältnis von abgegebener Wärme zu genutzter Energie herleitet, und argumentiert damit gegen einen universellen Exponenten von 0,75.
21. Lagarde F, Beausoleil C, Belcher SM, Belzunces LP, Emond C, Guerbet M, Rousselle C. Non-monotonic dose-response relationships and endocrine disruptors: a qualitative method of assessment. Environmental Health, 2015 (Andere | Mehrere Arten)DOI 10.1186/1476-069X-14-13
    Von 148 berichteten nicht-monotonen Dosis-Wirkungs-Beziehungen wurden 82 als mässig bis gut plausibel eingestuft; als Mechanismen gelten mehrere Rezeptoren mit unterschiedlicher Bindungsstärke, Rezeptorgewöhnung und mengenabhängig veränderter Abbau.
22. Nair AB, Jacob S. A simple practice guide for dose conversion between animals and human. Journal of Basic and Clinical Pharmacy, 2016 (Andere | Mehrere Arten)DOI 10.4103/0976-0105.177703
    Die Anleitung beschreibt die Umrechnung über die Körperoberfläche ausdrücklich für die Festlegung einer maximal empfohlenen sicheren Anfangsmenge in Erstversuchen am Menschen, nicht für die Bestimmung einer wirksamen Menge.