Oxidativer Stress: was die Marker wirklich aussagen

Was ein Marker für oxidativen Stress überhaupt misst

Oxidativer Stress ist kein Stoff, den man abnehmen und wägen kann. Gemessen wird immer eine Folge davon: ein Molekül, das nach der Reaktion mit einem Sauerstoffradikal zurückbleibt, oder die Fähigkeit einer Probe, ein künstliches Testradikal zu entschärfen. Zwischen dem Geschehen in der Zelle und der Zahl auf dem Laborbericht liegen also mehrere chemische Schritte, von denen jeder eigene Fehlerquellen mitbringt. Diese Distanz erklärt einen grossen Teil der Widersprüche in der Literatur.

Erschwerend kommt hinzu, dass die eigentlichen Radikale extrem kurzlebig sind und sich im lebenden Organismus praktisch nicht direkt erfassen lassen. Gemessen wird deshalb nie das Ereignis, sondern ein stabiles Überbleibsel, das je nach Molekül unterschiedlich lange zirkuliert, bevor es ausgeschieden oder weiterverstoffwechselt wird. Zwei Marker mit unterschiedlicher Verweildauer zeigen dieselbe Belastung folglich zu verschiedenen Zeitpunkten an, ohne dass einer von beiden falsch wäre.

Sind reaktive Sauerstoffspezies grundsätzlich schädlich?

Nein, ein Teil von ihnen erfüllt eine Steuerungsfunktion. Eine Übersichtsarbeit von 2020 in einer Grundlagenzeitschrift beschreibt Wasserstoffperoxid in niedriger Konzentration als regulären Signalstoff, der Stoffwechsel, Wachstum und Stressantwort mitreguliert, während erst deutlich höhere Mengen zu molekularem Schaden an Fetten, Eiweissen und Erbsubstanz führen. Die Fachliteratur unterscheidet deshalb einen physiologischen Bereich von einer Belastung, die Strukturen zerstört. Ein erhöhter Messwert allein verrät nicht, in welchem der beiden Bereiche sich ein Organismus gerade befindet.

Malondialdehyd und Isoprostane: zwei ungleiche Zeugen

Der weltweit häufigste Marker ist Malondialdehyd, ein kurzes Bruchstück oxidierter Fettsäuren. Bestimmt wird es meist über eine Farbreaktion mit Thiobarbitursäure, und der Wert erscheint dann als TBARS im Bericht. Eine methodische Übersichtsarbeit von 2004 hielt fest, dass diese Reaktion nicht spezifisch ist: Zahlreiche andere Probenbestandteile bilden denselben Farbstoff, und ein Teil des gemessenen Malondialdehyds entsteht überhaupt erst durch die Erhitzung während des Tests. Wer TBARS misst, misst also eine Mischung, deren Zusammensetzung von der Probe abhängt.

F2-Isoprostane galten lange als der belastbarste Ersatz. Sie entstehen, wenn Arachidonsäure ohne Beteiligung von Enzymen umgelagert wird, und sie lassen sich massenspektrometrisch sauber identifizieren. Eine Arbeit von 2015 an Ratten und Menschen zeigte jedoch, dass ein Teil des gemessenen 8-iso-Prostaglandins F2-alpha enzymatisch über Prostaglandinsynthasen gebildet wird, die bei Entzündungen stark hochgefahren werden. Im Rattenplasma stammten nur rund drei von hundert Molekülen aus rein chemischer Fettoxidation, im untersuchten menschlichen Plasma dagegen nahezu alle. Derselbe Marker bedeutet also nicht in jeder Spezies dasselbe.

Warum sagt ein Verhältnis mehr als ein Einzelwert?

Weil es die Störgrösse mitmisst. Setzt man das 8-iso-Prostaglandin F2-alpha ins Verhältnis zum enzymatisch gebildeten Prostaglandin F2-alpha, lässt sich abschätzen, welcher Anteil aus freier Radikalchemie stammt und welcher aus dem Entzündungsstoffwechsel; genau diese Trennung machte den früheren Goldstandard zu einem erklärungsbedürftigen Befund. Für das Pferd ist eine solche Verhältnisbildung in der indexierten Literatur bislang nicht beschrieben, weshalb equine Isoprostanwerte mit derselben Vorsicht zu lesen sind wie humane vor dieser methodischen Korrektur.

Gibt es einen Marker, der immer funktioniert?

Bisher nicht, und das ist systematisch geprüft worden. Eine mehrjährige Vergleichsreihe an mehreren Laboren untersuchte an Ratten, welche Oxidationsprodukte in Blut und Harn auf einen genau definierten Auslöser ansprechen, und zwar bei zwei Dosierungen und zu mehreren Zeitpunkten, damit ein Zufallsbefund als solcher erkennbar bleibt. Im Modell mit einer Lebergiftung erwiesen sich Malondialdehyd und Isoprostane in Plasma und Harn als brauchbare Kandidaten. Im Modell mit eingeatmetem Ozon reagierte dagegen keiner der geprüften Marker verlässlich, weder in Plasma noch im Harn. Dieselben Verfahren funktionierten je nach Auslöser oder eben nicht.

Die totale antioxidative Kapazität und ihre Grenzen

Was misst die totale antioxidative Kapazität?

Sie misst, wie stark eine Probe ein künstliches Testradikal abfangen kann, und fasst dieses Vermögen in einer einzigen Zahl zusammen. Das Ergebnis ist eine Summe aus Harnsäure, Albumin, Vitamin C und weiteren reduzierenden Stoffen, deren jeweiliger Anteil aus dem Messwert selbst nicht hervorgeht. Die Harnsäure trägt im Plasma einen grossen Teil dieses Signals bei, und genau das führt zu einer verbreiteten Fehldeutung.

Nach intensiver Belastung steigt die Harnsäure, was auf den erhöhten Umsatz von Purinen zurückgeführt wird. Eine Summenzahl kann dadurch zunehmen, ohne dass die Zellen besser geschützt wären. Wie eigenwillig sich die Grössen verhalten, zeigte ein Trainingsversuch mit 41 Erwachsenen zwischen 55 und 70 Jahren: Nach zwölf Wochen Kraft- und Intervalltraining gab der Muskel rund ein Fünftel weniger Wasserstoffperoxid ab, während das Malondialdehyd im Blut gleichzeitig anstieg und die Harnsäure in beiden Gruppen zunahm. Drei Messgrössen, drei Richtungen, ein einziger Versuch.

Dass sich daraus kein allgemeiner Satz ableiten lässt, zeigt eine Zusammenfassung randomisierter Trainingsstudien: Ob Superoxiddismutase, Katalase, Glutathionperoxidase und TBARS unter Bewegung steigen, fallen oder unverändert bleiben, hing dort von Geschlecht, Alter, Belastungsart und Programmdauer ab. Eine Richtung, die für alle gilt, gibt es auch beim Menschen nicht.

Auch die verbreiteten Verhältniszahlen lösen das Problem nicht. Bei Polizeipferden nach Einsatztraining stiegen die Proteincarbonyle deutlich an, während die zusammengefasste antioxidative Kapazität kein klares Bild ergab; erst der Vergleich unerfahrener und erfahrener Tiere liess einen Unterschied im zeitlichen Verlauf erkennen. Eine einzelne Summenzahl trägt hier keine Aussage.

Hormese: was hohe Antioxidantiendosen in Studien tatsächlich bewirkten

Wenn reaktive Sauerstoffspezies auch Signale sind, dann unterdrückt ein starkes Antioxidans möglicherweise nicht nur den Schaden, sondern ebenso die Botschaft. Einzelne Trainingsstudien passen zu diesem Bild. In einer kleinen Studie an vierzehn Männern über acht Wochen ging täglich ein Gramm Vitamin C mit einer geringeren Zunahme der Ausdauerleistung einher; in den begleitenden Rattenversuchen war zugleich die Bildung von Steuerfaktoren der Mitochondrienneubildung gedämpft. In einem kontrollierten Versuch an 39 jungen Männern verbesserte vierwöchiges Training die Insulinempfindlichkeit nur in der Gruppe ohne Vitamin C und E.

Das Muster ist jedoch nicht stabil, und genau hier lohnt der zweite Blick. Ein Versuch mit 23 trainierten Männern über zehn Wochen fand eine bedeutsame Zunahme der fettfreien Masse im Oberkörper nur unter Scheinpräparat, nicht unter Vitamin C und E. Eine Zusammenfassung von je neun randomisierten Studien zu Ausdauer- und zu Krafttraining fand dagegen keine Abschwächung von Sauerstoffaufnahme, Ausdauerleistung, Muskelmasse oder Kraft durch dieselben Vitamine. Eine Auswertung von 22 Interventionsstudien zu Polyphenolen fand ebenfalls keine allgemeine Abschwächung; im erwähnten Versuch mit Erwachsenen ab 55 Jahren verstärkte ein Polyphenolpräparat die Trainingsanpassung nicht und dämpfte einzelne vitaminbezogene Reaktionen. Die Hormese ist damit ein plausibler und mechanistisch gestützter Erklärungsansatz, als verlässlicher klinischer Effekt aber nicht belegt.

In der klinischen Prävention fällt die Bilanz klarer aus. Eine Auswertung von 78 randomisierten Studien mit knapp 300'000 Teilnehmenden fand keinen Beleg für einen Nutzen von Betakarotin, Vitamin A, C, E oder Selen zur Vorbeugung; in der Teilmenge der methodisch strengsten Studien war die Sterblichkeit unter Betakarotin und Vitamin E leicht erhöht. Eine ältere Auswertung von 19 Studien mit rund 136'000 Teilnehmenden sah eine erhöhte Gesamtsterblichkeit nur bei den hohen Vitamin-E-Mengen ab 400 Internationalen Einheiten täglich, nicht bei den niedrigen. In einem grossen Präventionsversuch an gut 35'000 Männern erkrankten jene mit hoch dosiertem Vitamin E häufiger an Prostatakrebs, mit einem absoluten Unterschied von etwa anderthalb zusätzlichen Fällen je tausend Personenjahre.

Marker beim Pferd unter Belastung

Das Pferd ist für diese Frage ein aufschlussreiches Modell, weil sich Belastung dort präzise dosieren und der Zeitverlauf engmaschig verfolgen lässt. In einer Pilotstudie an erschöpfend belasteten Pferden stiegen Stickstoffmonoxid und Prostaglandin E2 im Blut innert einer halben Stunde; das Stickstoffmonoxid blieb rund zwei Stunden erhöht, das Prostaglandin E2 etwa eine Stunde. Im Gelenkpunktat zeigten sich Entzündungszeichen und Knorpelumsatz dagegen erst acht Stunden nach dem Ende der Arbeit. Der Zeitpunkt der Probenentnahme entscheidet also mit darüber, ob überhaupt etwas sichtbar wird und was.

Wie stark die Wahl des Markers das Ergebnis prägt, zeigte ein Fütterungsversuch an achtzehn Jungpferden über siebzig Tage. In der Fischölgruppe lagen die F2-Isoprostane im Serum tiefer, während die TBARS in denselben Proben unverändert blieben. Zwei Marker für dieselbe Fettoxidation, dieselben Proben, unterschiedliche Aussage. In einem Versuch mit Spirulina bei sedentären Pferden veränderten sich entzündungsbezogene Grössen, Superoxiddismutase und Glutathionperoxidase dagegen nicht.

Hinzu kommt, dass der Trainingszustand die Antwort verschiebt. Bei jungen Quarter Horses stieg das Malondialdehyd im Muskel nach einem anderthalbstündigen Transport zu Beginn eines Trainingsprogramms an, nach zwölf Wochen leichter Arbeit jedoch nicht mehr. Derselbe Reiz, dasselbe Tier, ein anderes Ergebnis. Und bei Shetlandponys, die über ein Jahr viermal beprobt wurden, erklärte die Jahreszeit mehr Schwankung der Lipidperoxidationsmarker als die Bewegung selbst.

Welcher Marker eignet sich beim Sportpferd am besten?

Keiner allein. Die vorliegenden Arbeiten zeigen, dass Isoprostane, TBARS, antioxidative Enzyme und Proteincarbonyle beim selben Tier in unterschiedliche Richtungen weisen können, weshalb aussagekräftige Studien mindestens zwei Marker mit verschiedener Chemie sowie mehrere Entnahmezeitpunkte kombinieren und die Werte jedes Pferdes gegen dessen eigenen Ausgangswert stellen. Ein Fütterungsversuch, der ausschliesslich TBARS bestimmt hätte, wäre am Isoprostaneffekt des Fischöls vorbeigegangen.

Warum zwei Labore verschiedene Zahlen liefern

Ein europäisches Ringversuchsprogramm liess dieselben menschlichen Zellen in mehreren Labors auf oxidierte DNA-Bausteine untersuchen. In unbehandelten Zellen fanden die chromatographischen Verfahren im Median rund vier oxidierte Guanine je Million, die enzymatischen Verfahren gut ein halbes. Mehr als das Siebenfache zwischen zwei Methodenfamilien, an identischem Material. Wer Werte aus zwei Veröffentlichungen nebeneinanderstellt, ohne die Methode zu prüfen, vergleicht deshalb nichts.

Eine Übersichtsarbeit von 2015 zur klinischen Bedeutung dieser Marker kommt zu einem nüchternen Schluss: Viele Werte werden mit unspezifischen Verfahren bestimmt, während die spezifischen Verfahren für den Routinebetrieb zu aufwendig sind. Kein Marker sei den anderen grundsätzlich überlegen; die Wahl müsse sich nach der Fragestellung richten. Wie stark das durchschlägt, zeigt eine Auswertung von achtzehn randomisierten Studien zu Synbiotika: Die zusammengefassten Malondialdehydwerte lagen tiefer, doch die Sicherheit dieses Ergebnisses wurde nach dem üblichen Bewertungsraster als sehr niedrig eingestuft.

Ein Teil der Streuung entsteht dabei nicht im Gerät, sondern vor dem Gerät. Die folgenden Faktoren verändern das Ergebnis, bevor die eigentliche Messung beginnt:

• Zeit zwischen Blutentnahme und Zentrifugation, weil Fettoxidation in der stehenden Probe weiterläuft
• Lagertemperatur und Zahl der Auftauzyklen
• Gerinnungshemmer im Röhrchen und der Grad der Hämolyse, der Enzymaktivitäten vortäuscht
• Bezugsgrösse im Harn, meist Kreatinin, das seinerseits von Muskelmasse und Wasserhaushalt abhängt
• Tageszeit, Jahreszeit und Fütterung, die bei Weidepferden erheblich variieren

Was sich aus Markern heute ableiten lässt

Marker lassen sich verschieben, das ist der einfachere Teil: Eine Auswertung von zwölf randomisierten Studien fand unter Carotinoiden tiefere Malondialdehyd- und Isoprostanwerte nach Belastung, bei allerdings grossen Unterschieden zwischen den Studien. Ein Nutzen für Gesundheit oder Leistung folgt daraus nicht. Diese Lücke zwischen bewegtem Marker und ausbleibendem klinischem Ergebnis ist der Kern des Problems.

Die Konsequenz ist nicht, die Messung aufzugeben. Sie ist, den Anspruch zu senken. Marker für oxidativen Stress eignen sich, um innerhalb eines sauber gebauten Versuchs eine Richtung zu erkennen; sie eignen sich nicht, um einen Einzelwert zu beurteilen. Ein defensives Studiendesign erkennt man an einigen wiederkehrenden Merkmalen:

• mindestens zwei Marker mit unterschiedlicher Chemie, etwa ein Fettoxidations- und ein Proteinmarker
• Verhältniszahlen statt Einzelwerte dort, wo eine enzymatische Bildung möglich ist
• eigene Ausgangswerte je Tier oder Person statt fremder Referenzbereiche
• festgelegte Entnahmezeitpunkte, die zum vermuteten Auslöser passen
• vollständige Angabe von Methode, Gerät und Labor in der Veröffentlichung

Für die Praxis heisst das: Ein einzelner Laborwert für oxidativen Stress, ob beim Pferd oder beim Menschen, trägt keine Entscheidung. Er ist ein Forschungsinstrument, kein Befund. Und die Idee, ein erhöhter Wert lasse sich einfach mit einem hoch dosierten Antioxidans korrigieren, gehört zu den am besten geprüften und am klarsten gescheiterten Annahmen dieses Feldes. Wer bei einem Pferd oder bei sich selbst anhaltende Beschwerden bemerkt, klärt diese tierärztlich beziehungsweise ärztlich ab, nicht über ein Redoxprofil.

Sechs Marker, sechs verschiedene Messprinzipien

Eigene Auswertung

Grenzen und Unsicherheiten

• Es existiert kein unabhängiger Goldstandard, gegen den sich die Marker validieren liessen; jede Bewertung vergleicht ein unvollkommenes Verfahren mit einem anderen.
• Referenzbereiche fehlen für das Pferd weitgehend und sind beim Menschen methodenabhängig, weshalb Einzelwerte nicht als normal oder erhöht eingestuft werden können.
• Die meisten Pferdestudien arbeiten mit kleinen Gruppen, kurzen Beobachtungszeiten und ohne Wiederholung an einer zweiten Population.
• Zwischen Studien wechseln Methode, Probenmatrix und Entnahmezeitpunkt häufig gleichzeitig, sodass sich die Ursache abweichender Ergebnisse nicht zuordnen lässt.
• Die grossen klinischen Studien prüften isolierte Vitamine in hoher Dosis und liefern damit keine Aussage über die Marker selbst, sondern nur über den Eingriff; zur Trainingsanpassung kommen einzelne kleine Versuche und die Zusammenfassungen randomisierter Studien überdies zu unterschiedlichen Ergebnissen.
• Arbeiten, in denen sich kein Marker verändert hat, werden seltener veröffentlicht; die publizierte Literatur überschätzt daher wahrscheinlich die Empfindlichkeit der Verfahren.

Offene Fragen

• Lässt sich der enzymatisch gebildete Anteil der Isoprostane auch beim Pferd über ein Verhältnis herausrechnen, wie es für Ratte und Mensch beschrieben wurde?
• Ab welcher Höhe und Dauer wird eine Markerveränderung beim trainierenden Pferd zum Schaden statt zum Anpassungsreiz?
• Welche Marker verhalten sich über Speziesgrenzen hinweg ähnlich genug, um dieselbe Messvorschrift und dieselbe Bezugsgrösse zu rechtfertigen?
• Wie stark verzerren Jahreszeit, Weidegang und Fütterung die Werte bei Pferden im Vergleich zu standardisiert gehaltenen Versuchstieren?

Häufige Fragen

Kann ich meinen oxidativen Stress mit einem Bluttest messen lassen?

Messen lässt sich ein Marker, nicht der Zustand. Angeboten werden meist Malondialdehyd, die totale antioxidative Kapazität oder ein daraus gebildeter Index. Alle drei Grössen hängen stark von der verwendeten Methode, vom Labor und von der Probenverarbeitung ab, und für keine existiert ein anerkannter Normbereich, der über verschiedene Verfahren hinweg gilt. Ein solcher Wert erlaubt weder eine Diagnose noch die Beurteilung eines Gesundheitsrisikos. In der Forschung ist er nützlich, sofern derselbe Mensch mit demselben Verfahren mehrfach gemessen wird.

Bedeutet ein hoher Malondialdehydwert, dass ich zu wenig Antioxidantien esse?

Nein, dieser Schluss ist nicht gedeckt. Der Wert steigt bei Entzündung, nach körperlicher Arbeit, bei verzögerter Probenverarbeitung und teilweise erst durch die Erhitzung im Test selbst. Er misst kein Defizit. Umgekehrt fanden die grossen Auswertungen der Präventionsstudien keinen Nutzen von Antioxidantienpräparaten für die Sterblichkeit; für Betakarotin und Vitamin E war sie in der methodisch strengsten Teilmenge sogar leicht erhöht. Eine abwechslungsreiche Ernährung ist aus vielen Gründen sinnvoll; ein einzelner Laborwert ist kein Argument dafür oder dagegen.

Sind Antioxidantien für Sportpferde sinnvoll?

Die Datenlage stützt keine allgemeine Empfehlung. In den ausgewerteten Pferdeversuchen veränderten Spirulina und Spurenelemente einzelne Messgrössen, ohne die Marker für Zellschaden zuverlässig zu beeinflussen. Beim Menschen dämpften Vitamin C und E in einzelnen Versuchen die Trainingsanpassung, in der Zusammenschau randomisierter Studien jedoch nicht. Ob sich beim Pferd überhaupt ein solcher Effekt zeigt, ist nicht untersucht. Fragen zur Fütterung eines konkreten Pferdes gehören zur behandelnden Tierärztin oder zum Fütterungsberater, nicht in ein Redoxprofil.

Warum widersprechen sich Studien zu oxidativem Stress so oft?

Weil sie meist nicht dasselbe messen. Zwei Arbeiten können beide Lipidperoxidation untersuchen und dabei völlig verschiedene Moleküle über verschiedene Reaktionen erfassen. Hinzu kommen unterschiedliche Entnahmezeitpunkte: Beim Pferd stiegen in einer Pilotstudie die systemischen Marker innert einer halben Stunde nach Belastung, während sich im Gelenk erst nach acht Stunden etwas zeigte. Wer nur früh misst, sieht die Gelenkbefunde nicht. In einem Ringversuch unterschieden sich zwei Methodenfamilien am identischen Zellmaterial um mehr als das Siebenfache. Ein Widerspruch zwischen Studien ist damit oft ein Methodenunterschied, kein biologischer Befund.

Gilt das, was bei Pferden gemessen wurde, auch für Menschen?

Nur auf der Ebene des Prinzips, nicht auf der Ebene der Zahlen. Die Grundchemie der Fettoxidation läuft bei beiden Arten vergleichbar ab, und dieselben Messverfahren lassen sich anwenden. Referenzbereiche, Belastungsprotokolle und der zeitliche Verlauf unterscheiden sich jedoch deutlich, und bei den Isoprostanen wurde sogar gezeigt, dass der enzymatisch gebildete Anteil zwischen Ratte und Mensch stark variiert. Ein Ergebnis aus der Pferdeforschung ist deshalb hypothesenbildend für die Humanforschung und umgekehrt, aber kein Beleg.

Ist die totale antioxidative Kapazität ein guter Gesundheitswert?

Als Einzelwert nicht. Die Messung fasst sehr verschiedene Stoffe zu einer Zahl zusammen, wobei die Harnsäure das Signal im Plasma dominiert. Nach intensiver Arbeit steigt die Harnsäure durch den Umsatz von Purinen, sodass die gemessene Kapazität zunimmt, ohne dass die Zellen besser geschützt wären. In einem Trainingsversuch an Erwachsenen ab 55 Jahren stiegen Harnsäure und Malondialdehyd gleichzeitig, während der Muskel weniger Wasserstoffperoxid abgab. Die drei Werte zeigten in drei Richtungen; ein einzelner davon hätte in die Irre geführt.

Quellen

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   Schlussfolgert, dass Wasserstoffperoxid in niedriger Konzentration ein regulärer Signalstoff ist und dass die unspezifische Entfernung reaktiver Sauerstoffspezies in klinischen Studien gescheitert ist.
2. Halliwell B, Whiteman M. Measuring reactive species and oxidative damage in vivo and in cell culture: how should you do it and what do the results mean?. British Journal of Pharmacology, 2004 (Andere | Artunabhängig)DOI 10.1038/sj.bjp.0705776
   Kommt zum Schluss, dass die gängigen Verfahren zur Messung oxidativer Schäden erhebliche Artefakte erzeugen und dass Ergebnisse nur mit Kenntnis der Methode interpretierbar sind.
3. Frijhoff J, Winyard PG, Zarkovic N, Davies SS, Stocker R, Cheng D. Clinical Relevance of Biomarkers of Oxidative Stress. Antioxidants & Redox Signaling, 2015 (Andere | Mensch)DOI 10.1089/ars.2015.6317
   Schlussfolgert, dass kein Marker den anderen grundsätzlich überlegen ist, dass viele mit unspezifischen Methoden bestimmt werden und dass spezifische Verfahren für die Routine zu aufwendig sind.
4. Kadiiska MB, Gladen BC, Baird DD, Germolec D, Graham LB, Parker CE. Biomarkers of oxidative stress study II: are oxidation products of lipids, proteins, and DNA markers of CCl4 poisoning?. Free Radical Biology and Medicine, 2005 (Laborstudie | Nagetier)DOI 10.1016/j.freeradbiomed.2004.09.017
   Identifiziert Malondialdehyd und Isoprostane in Plasma und Harn sowie 8-Hydroxydesoxyguanosin im Harn als brauchbare Kandidaten, während die übrigen geprüften Produkte nicht ansprachen.
5. Kadiiska MB, Basu S, Brot N, Cooper C, Saari Csallany A, Davies MJ. Biomarkers of oxidative stress study V: ozone exposure of rats and its effect on lipids, proteins, and DNA in plasma and urine. Free Radical Biology and Medicine, 2013 (Laborstudie | Nagetier)DOI 10.1016/j.freeradbiomed.2013.04.023
   Findet nach Ozonexposition an keinem Zeitpunkt und in keiner Dosis einen Marker, der die vorab festgelegten Kriterien erfüllt, und folgert, dass die verwendeten Verfahren für dieses Modell keine aussagekräftigen Daten liefern.
6. van 't Erve TJ, Lih FB, Kadiiska MB, Deterding LJ, Eling TE, Mason RP. Reinterpreting the best biomarker of oxidative stress: The 8-iso-PGF2alpha/PGF2alpha ratio distinguishes chemical from enzymatic lipid peroxidation. Free Radical Biology and Medicine, 2015 (Laborstudie | Mehrere Arten)DOI 10.1016/j.freeradbiomed.2015.03.004
   Zeigt, dass im Rattenplasma nur etwa drei Prozent des 8-iso-Prostaglandins F2-alpha aus chemischer Fettoxidation stammen, im untersuchten menschlichen Plasma dagegen über neunundneunzig Prozent, und dass frühere Auswertungen dieses Markers fehlgedeutet worden sein können.
7. European Standards Committee on Oxidative DNA Damage (ESCODD). Measurement of DNA oxidation in human cells by chromatographic and enzymic methods. Free Radical Biology and Medicine, 2003 (Laborstudie | Zellmodell)DOI 10.1016/s0891-5849(03)00041-8
   Meldet an identischen unbehandelten Zellen Medianwerte von rund vier oxidierten Guaninen je Million für chromatographische und rund ein halbes für enzymatische Verfahren.
8. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2012 (Meta-Analyse | Mensch)DOI 10.1002/14651858.CD007176.pub2
   Findet über 78 Studien mit 296'707 Teilnehmenden keinen Beleg für einen Nutzen zur Vorbeugung; in den Studien mit geringem Verzerrungsrisiko erhöhten Betakarotin und Vitamin E die Sterblichkeit geringfügig.
9. Klein EA, Thompson IM, Tangen CM, Crowley JJ, Lucia MS, Goodman PJ. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA, 2011 (Randomisierte Studie | Mensch)DOI 10.1001/jama.2011.1437
   Schlussfolgert, dass tägliche Gaben von 400 Internationalen Einheiten Vitamin E das Prostatakarzinomrisiko bei gesunden Männern erhöhten, mit einem absoluten Zuwachs von 1,6 Fällen je tausend Personenjahre.
10. Gomez-Cabrera MC, Domenech E, Romagnoli M, Arduini A, Borras C, Pallardo FV. Oral administration of vitamin C decreases muscle mitochondrial biogenesis and hampers training-induced adaptations in endurance performance. The American Journal of Clinical Nutrition, 2008 (Randomisierte Studie | Mehrere Arten)DOI 10.1093/ajcn/87.1.142
    Schlussfolgert, dass ein Gramm Vitamin C täglich die Trainingswirksamkeit senkt, weil es die belastungsinduzierte Bildung von Mitochondrien und antioxidativen Enzymen unterdrückt; die Humangruppe umfasste vierzehn Männer.
11. Ristow M, Zarse K, Oberbach A, Klöting N, Birringer M, Kiehntopf M. Antioxidants prevent health-promoting effects of physical exercise in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009 (Kontrollierte Studie | Mensch)DOI 10.1073/pnas.0903485106
    Findet an 39 Männern, dass vierwöchiges Training die Insulinempfindlichkeit nur ohne Vitamin C und E verbesserte, und deutet dies als Beleg für eine hormetische Wirkung belastungsbedingter Sauerstoffradikale.
12. Martínez-Ferrán M, Berlanga LA, Barcelo-Guido O, Matos-Duarte M, Vicente-Campos D, Sánchez-Jorge S. Antioxidant vitamin supplementation on muscle adaptations to resistance training: A double-blind, randomized controlled trial. Nutrition, 2022 (Randomisierte Studie | Mensch)DOI 10.1016/j.nut.2022.111848
    Schlussfolgert, dass Vitamin C und E die Kraft- und Muskelzuwächse im Oberkörper dämpften, gleichzeitig aber die Zunahme des viszeralen Fetts unter Energieüberschuss abschwächten; 23 trainierte Männer über zehn Wochen.
13. Flensted-Jensen M, Weinreich CM, Kleis-Olsen AS, Hansen F, Skyggelund NS, Pii JR. Resistance-based training improves mitochondrial capacity and redox balance in aging adults, independent of polyphenol supplementation. Redox Biology, 2025 (Randomisierte Studie | Mensch)DOI 10.1016/j.redox.2025.103972
    Findet nach zwölf Wochen Training eine um rund zwanzig Prozent verringerte Wasserstoffperoxidabgabe im Muskel bei gleichzeitig gestiegenem Malondialdehyd im Plasma; Polyphenole verstärkten die Anpassung nicht.
14. Bideshki MV, Nojoumi M, Behzadi M, Arefinia N, Askarpour H, Sohrabi Z. Effects of synbiotic supplementation on oxidative stress biomarkers in adults: an updated GRADE-assessed systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Genes & Nutrition, 2026 (Meta-Analyse | Mensch)DOI 10.1186/s12263-026-00809-9
    Fasst achtzehn randomisierte Studien zusammen und findet tiefere Malondialdehydwerte, stuft die Sicherheit dieses Ergebnisses nach GRADE jedoch als sehr niedrig ein.
15. White-Springer SH, Vineyard KR, Kivipelto J, Warren LK. Dietary omega-3 fatty acid supplementation does not impair vitamin E status or promote lipid peroxidation in growing horses. Journal of Animal Science, 2021 (Randomisierte Studie | Pferd)DOI 10.1093/jas/skab177
    Findet bei achtzehn Jungpferden über siebzig Tage tiefere F2-Isoprostane im Serum der Fischölgruppe, während die TBARS in denselben Proben unverändert blieben.
16. Golestani NG, Paton MP, Ross BR, Wildish AW, Duarte MSD, Williams CAW. Spirulina supplementation regulates inflammation and supports cartilage health in adult sedentary horses following moderate-intensity exercise. Journal of Equine Veterinary Science, 2026 (Randomisierte Studie | Pferd)DOI 10.1016/j.jevs.2026.105804
    Schlussfolgert, dass dreissig Tage Spirulina bei sechzehn sedentären Pferden nur bescheidene Veränderungen entzündungsbezogener Grössen bewirkten und Superoxiddismutase sowie Glutathionperoxidase unbeeinflusst blieben.
17. MacNicol JL, Lindinger MI, Pearson W. A time-course evaluation of inflammatory and oxidative markers following high-intensity exercise in horses: a pilot study. Journal of Applied Physiology, 2017 (Kontrollierte Studie | Pferd)DOI 10.1152/japplphysiol.00461.2017
    Schlussfolgert, dass systemische Entzündungs- und Oxidationsmarker innerhalb einer halben Stunde nach erschöpfender Belastung ansteigen und etwa zwei Stunden erhöht bleiben, während Gelenkentzündung und Knorpelumsatz erst nach acht Stunden auftreten.
18. Latham CM, Dickson EC, Owen RN, Larson CK, White-Springer SH. Complexed trace mineral supplementation alters antioxidant activities and expression in response to trailer stress in yearling horses in training. Scientific Reports, 2021 (Kontrollierte Studie | Pferd)DOI 10.1038/s41598-021-86478-7
    Findet, dass Muskel-Malondialdehyd zu Beginn des Trainingsprogramms nach einem anderthalbstündigen Transport anstieg, nach zwölf Wochen Training jedoch nicht mehr, und dass die Mineralstoffform die Schadensmarker nicht beeinflusste.
19. Bujok J, Pavľak A, Walski T, Zigo F, Trochanowska-Pauk N, Bohara R. Changes in the blood redox status of horses subjected to combat training. Research in Veterinary Science, 2024 (Kohortenstudie | Pferd)DOI 10.1016/j.rvsc.2024.105219
    Findet nach Einsatztraining bei allen Pferden deutlich erhöhte Proteincarbonyle und schliesst auf ein länger anhaltendes Ungleichgewicht bei unerfahrenen Tieren, obwohl deren Werte unmittelbar nach dem Training weniger ausgeprägt waren.
20. Kurhaluk N, Lukash O, Tkachenko H. Photoperiod-dependent changes in oxidative stress markers in the blood of Shetland pony mares and stallions involved in recreational horseback riding. Chronobiology International, 2022 (Kohortenstudie | Pferd)DOI 10.1080/07420528.2022.2115922
    Schlussfolgert, dass die Jahreszeit die Hauptrolle bei der Veränderung der Oxidationsmarker spielte, während Bewegung und Geschlecht deutlich geringeren Einfluss hatten.
21. Clifford T, Jeffries O, Stevenson EJ, Bowden Davies KA. The effects of vitamin C and E on exercise-induced physiological adaptations: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 2020 (Systematische Übersichtsarbeit | Mensch)DOI 10.1080/10408398.2019.1703642
    Fasst je neun randomisierte Studien zu Ausdauer- und zu Krafttraining zusammen und findet keine Abschwächung von maximaler Sauerstoffaufnahme, Ausdauerleistung, Muskelmasse oder Kraft durch Vitamin C oder E; die Autoren verlangen grössere und ausreichend aussagekräftige Studien.
22. Martinez-Negrin G, Acton JP, Cocksedge SP, Bailey SJ, Clifford T. The effect of dietary (poly)phenols on exercise-induced physiological adaptations: A systematic review and meta-analysis of human intervention trials. Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 2022 (Meta-Analyse | Mensch)DOI 10.1080/10408398.2020.1860898
    Fasst 22 Interventionsstudien zusammen: Polyphenole veränderten Kraft, Spitzenleistung und maximale Sauerstoffaufnahme nicht und erhöhten die Ausdauerkapazität, während zwei Resveratrolstudien auf eine Abschwächung hindeuteten, ohne statistische Absicherung.
23. Xie Y, Gu Y, Li Z, Zhang L, Hei Y. Effects of exercise on different antioxidant enzymes and related indicators: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Scientific Reports, 2025 (Meta-Analyse | Mensch)DOI 10.1038/s41598-025-97101-4
    Findet insgesamt höhere Aktivitäten antioxidativer Enzyme unter Bewegung, zeigt in den Untergruppenanalysen aber, dass Superoxiddismutase, Katalase, Glutathionperoxidase und TBARS je nach Geschlecht, Alter, Belastungsart und Programmdauer unterschiedlich oder gar nicht reagierten.
24. Ye X, Li Y. Effects of Carotenoid Supplementation on Exercise-Induced Oxidative Stress: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism, 2025 (Meta-Analyse | Mensch)DOI 10.1123/ijsnem.2024-0256
    Fasst zwölf randomisierte Studien zusammen und findet unter Carotinoiden tiefere Malondialdehyd- und 8-Isoprostanwerte nach Belastung, weist die Ergebnisse jedoch wegen Unterschieden zwischen Teilnehmenden und Methoden als bestätigungsbedürftig aus.
25. Miller ER, Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Annals of Internal Medicine, 2005 (Meta-Analyse | Mensch)DOI 10.7326/0003-4819-142-1-200501040-00110
    Findet über 19 Studien mit rund 136'000 Teilnehmenden eine erhöhte Gesamtsterblichkeit nur bei Mengen ab 400 Internationalen Einheiten Vitamin E täglich, nicht bei niedrigeren, und schränkt die Übertragbarkeit auf gesunde Erwachsene ausdrücklich ein.